Information

9.2: Kliniska överväganden - Biologi

9.2: Kliniska överväganden - Biologi



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Lärandemål

  • Kontra bakteriostatiska kontra bakteriedödande antibakteriella aktiviteter
  • Kontrast bredspektrumläkemedel kontra smalspektrumläkemedel
  • Förklara betydelsen av superinfektioner
  • Diskutera betydelsen av dosering och administreringssätt för ett läkemedel
  • Identifiera faktorer och variabler som kan påverka biverkningarna av ett läkemedel
  • Beskriv betydelsen av positiva och negativa interaktioner mellan läkemedel

Flera faktorer är viktiga för att välja den mest lämpliga antimikrobiella läkemedelsterapin, inklusive bakteriostatiska kontra bakteriedödande mekanismer, aktivitetsspektrum, dosering och administreringssätt, risken för biverkningar och potentiella interaktioner mellan läkemedel. Följande diskussion kommer främst att fokusera på antibakteriella läkemedel, men begreppen översätts till andra antimikrobiella klasser.

Bakteriostatisk kontra bakteriedödande

Antibakteriella läkemedel kan vara antingen bakteriostatiska eller bakteriedödande i sin interaktion med målbakterier. Bakteriostatiska läkemedel orsakar en reversibel hämning av tillväxten, där bakterietillväxten återupptas efter eliminering av läkemedlet. Däremot dödar bakteriedödande läkemedel sina målbakterier. Beslutet om huruvida ett bakteriostatiskt eller bakteriedödande läkemedel ska användas beror på typen av infektion och patientens immunstatus. Hos en patient med starkt immunförsvar kan bakteriostatiska och bakteriedödande läkemedel vara effektiva för att uppnå klinisk bot. Men när en patient är immunsupprimerad är ett bakteriedödande läkemedel väsentligt för framgångsrik behandling av infektioner. Oavsett patientens immunstatus kräver livshotande infektioner som akut endokardit användning av ett bakteriedödande läkemedel.

Aktivitetsspektrum

Ett antibakteriellt läkemedels aktivitetsspektrum relaterar till mångfalden av målbakterier. Ett antimikrobiellt medel med smalt spektrum riktar sig endast mot specifika undergrupper av bakteriella patogener. Till exempel är vissa smalspektrumläkemedel endast inriktade på grampositiva bakterier, medan andra endast riktar sig mot gramnegativa bakterier. Om patogenen som orsakar en infektion har identifierats, är det bäst att använda ett smalspektrum antimikrobiellt medel och minimera sidoskador på den normala mikrobiotan. Ett brett spektrum antimikrobiellt medel riktar sig mot en mängd olika bakteriella patogener, inklusive både grampositiva och gramnegativa arter, och används ofta som empirisk terapi för att täcka ett brett spektrum av potentiella patogener medan man väntar på laboratorieidentifieringen av den infekterande patogenen. Bredspektrumantimikrobiella medel används också för polymikroba infektioner (blandinfektion med flera bakteriearter), eller som profylaktiskt förebyggande av infektioner med kirurgiska ingrepp/invasiva ingrepp. Slutligen kan bredspektrumantimikrobiella medel väljas för att behandla en infektion när ett smalspektrumläkemedel misslyckas på grund av utveckling av läkemedelsresistens av målpatogenen.

Risken förknippad med att använda bredspektrumantimikrobiella medel är att de också riktar sig mot ett brett spektrum av den normala mikrobiotan, vilket ökar risken för en superinfektion, en sekundär infektion hos en patient som har en redan existerande infektion. En superinfektion utvecklas när det antibakteriella medlet avsett för den redan existerande infektionen dödar den skyddande mikrobiotan, vilket gör att en annan patogen som är resistent mot det antibakteriella medlet kan föröka sig och orsaka en sekundär infektion (Figur (PageIndex{1})). Vanliga exempel på superinfektioner som utvecklas som ett resultat av antimikrobiell användning inkluderar svampinfektioner (candidiasis) och pseudomembranös kolit orsakad av Clostridium difficile, vilket kan vara dödligt.

Övning (PageIndex{1})

Vad är en superinfektion och hur uppstår en?

Dosering och administreringssätt

Mängden medicin som ges under ett visst tidsintervall är doseringen och den måste bestämmas noggrant för att säkerställa att optimala terapeutiska läkemedelsnivåer uppnås på infektionsplatsen utan att orsaka signifikant toxicitet (biverkningar) för patienten. Varje läkemedelsklass är associerad med en mängd potentiella biverkningar, och några av dessa beskrivs för specifika läkemedel längre fram i detta kapitel. Trots bästa ansträngningar för att optimera doseringen förekommer allergiska reaktioner och andra potentiellt allvarliga biverkningar. Därför är målet att välja den optimala dosen som minimerar risken för biverkningar samtidigt som man uppnår klinisk bot, och det finns viktiga faktorer att ta hänsyn till när man väljer den bästa dosen och dosintervallet. Till exempel hos barn baseras dosen på patientens massa. Detsamma gäller dock inte för vuxna och barn 12 år och äldre, för vilka det vanligtvis finns en enda standarddos oavsett patientens massa. Med den stora variationen i vuxen kroppsmassa har vissa experter hävdat att massa bör övervägas för alla patienter när lämplig dos bestäms.1 Ett ytterligare övervägande är hur läkemedel metaboliseras och elimineras från kroppen. I allmänhet kan patienter med en historia av lever- eller njursvikt uppleva minskad läkemedelsmetabolism eller eliminering från kroppen, vilket resulterar i ökade läkemedelsnivåer som kan leda till toxicitet och göra dem mer benägna att få biverkningar.

Det finns också vissa faktorer som är specifika för själva läkemedlen som påverkar lämplig dos och tidsintervall mellan doserna. Till exempel kan halveringstiden, eller hastigheten med vilken 50 % av ett läkemedel elimineras från plasman, variera avsevärt mellan olika läkemedel. Vissa läkemedel har en kort halveringstid på endast 1 timme och måste ges flera gånger om dagen, medan andra läkemedel har en halveringstid som överstiger 12 timmar och kan ges som engångsdos var 24:e timme. Även om en längre halveringstid kan anses vara en fördel för ett antibakteriellt medel när det kommer till bekväma doseringsintervall, kan den längre halveringstiden också vara ett problem för ett läkemedel som har allvarliga biverkningar eftersom läkemedelsnivåerna kan förbli toxiska under en längre tid . Slutligen är vissa läkemedel dosberoende, vilket innebär att de är mer effektiva när de administreras i stora doser för att ge höga nivåer under en kort tid på infektionsplatsen. Andra är tidsberoende, vilket innebär att de är mer effektiva när lägre optimala nivåer upprätthålls under en längre tidsperiod.

Administreringsvägen, metoden som används för att introducera ett läkemedel i kroppen, är också en viktig faktor vid läkemedelsbehandling. Läkemedel som kan administreras oralt är i allmänhet att föredra eftersom patienter mer bekvämt kan ta dessa läkemedel hemma. Vissa läkemedel absorberas dock inte lätt från mag-tarmkanalen in i blodomloppet. Dessa läkemedel är ofta användbara för att behandla sjukdomar i tarmkanalen, såsom bandmaskar behandlade med niklosamid, eller för dekontaminering av tarmen, som med kolistin. Vissa läkemedel som inte absorberas lätt, såsom bacitracin, polymyxin och flera svampdödande medel, finns tillgängliga som topikala preparat för behandling av ytliga hudinfektioner. Ibland kanske patienter initialt inte kan ta orala mediciner på grund av sin sjukdom (t.ex. kräkningar, intubation för respirator). När detta inträffar, och när ett valt läkemedel inte absorberas i mag-tarmkanalen, föredras administrering av läkemedlet via en parenteral väg (intravenös eller intramuskulär injektion) och utförs vanligtvis i hälsovårdsmiljöer. För de flesta läkemedel är plasmanivåerna som uppnås genom intravenös administrering avsevärt högre än nivåerna som uppnås genom oral eller intramuskulär administrering, och detta kan också vara ett viktigt övervägande när man väljer administreringsväg för att behandla en infektion (Figur (PageIndex{2} )).

Övning (PageIndex{2})

  1. Lista fem faktorer att tänka på när du bestämmer doseringen av ett läkemedel.
  2. Nämn några typiska biverkningar förknippade med läkemedel och identifiera några faktorer som kan bidra till dessa biverkningar.

Läkemedelsinteraktioner

För optimal behandling av vissa infektioner kan två antibakteriella läkemedel administreras tillsammans för att ge en synergistisk interaktion som är bättre än effektiviteten av endera läkemedlet ensamt. Ett klassiskt exempel på synergistiska kombinationer är trimetoprim och sulfametoxazol (Bactrim). Var för sig ger dessa två läkemedel endast bakteriostatisk hämning av bakterietillväxt, men kombinerat är läkemedlen bakteriedödande.

Medan synergistiska läkemedelsinteraktioner ger en fördel för patienten, ger antagonistiska interaktioner skadliga effekter. Antagonism kan uppstå mellan två antimikrobiella medel eller mellan antimikrobiella medel och icke-antimikrobiella medel som används för att behandla andra tillstånd. Effekterna varierar beroende på de inblandade läkemedlen, men antagonistiska interaktioner kan orsaka förlust av läkemedelsaktivitet, minskade terapeutiska nivåer på grund av ökad metabolism och eliminering, eller ökad potential för toxicitet på grund av minskad metabolism och eliminering. Som ett exempel absorberas vissa antibakteriella medel mest effektivt från den sura miljön i magen. Om en patient tar antacida ökar dock pH-värdet i magen och påverkar absorptionen av dessa antimikrobiella medel negativt, vilket minskar deras effektivitet vid behandling av en infektion. Studier har också visat ett samband mellan användning av vissa antimikrobiella medel och misslyckande med orala preventivmedel.2

Övning (PageIndex{3})

Förklara skillnaden mellan synergistiska och antagonistiska läkemedelsinteraktioner.

MOTSTÅNDSPOLIS

I USA och många andra länder administreras de flesta antimikrobiella läkemedel själv av patienter i hemmet. Tyvärr slutar många patienter att ta antimikrobiella medel när deras symtom försvinner och de mår bättre. Om en 10-dagars behandling ordineras, tar många patienter bara läkemedlet i 5 eller 6 dagar, omedvetna om de negativa konsekvenserna av att inte slutföra hela behandlingskuren. En kortare behandlingsförlopp misslyckas inte bara med att döda målorganismerna till förväntade nivåer, den väljer också läkemedelsresistenta varianter inom målpopulationen och inom patientens mikrobiota.

Patienternas bristande följsamhet förstärker särskilt läkemedelsresistensen när den rekommenderade behandlingsförloppet är lång. Behandling för tuberkulos (TB) är ett exempel där den rekommenderade behandlingen varar från 6 månader till ett år. CDC uppskattar att ungefär en tredjedel av världens befolkning är infekterad med tuberkulos, de flesta lever i underutvecklade eller underbetjänade regioner där antimikrobiella läkemedel finns tillgängliga över disk. I sådana länder kan det finnas ännu lägre anslutningsgrad än i utvecklade områden. Bristande vidhäftning leder till antibiotikaresistens och svårare att kontrollera patogener. Som ett direkt resultat blir uppkomsten av multiresistenta och omfattande läkemedelsresistenta stammar av tuberkulos ett stort problem.

Överförskrivning av antimikrobiella medel bidrar också till antibiotikaresistens. Patienter kräver ofta antibiotika för sjukdomar som inte kräver dem, som virala förkylningar och öroninflammationer. Läkemedelsföretag marknadsför droger aggressivt till läkare och kliniker, vilket gör det enkelt för dem att ge gratisprover till patienter, och vissa apotek erbjuder till och med vissa antibiotika gratis till låginkomsttagare med recept.

Under de senaste åren har olika initiativ syftat till att utbilda föräldrar och läkare om klokt bruk av antibiotika. En nyligen genomförd studie visade dock att mellan 2000 och 2013 ökade föräldrarnas förväntningar på antimikrobiella recept till barn faktiskt (Figur (PageIndex{3})).

En möjlig lösning är en regim som kallas direkt observerad terapi (DOT), som innebär övervakad administrering av mediciner till patienter. Patienter måste antingen besöka en vårdinrättning för att få sina mediciner, eller så måste vårdgivare administrera medicin i patienternas hem eller på annan utsedd plats. DOT har implementerats i många fall för behandling av TB och har visat sig vara effektivt; DOT är faktiskt en integrerad del av WHO:s globala strategi för att utrota tuberkulos.3,4 Men är detta en praktisk strategi för all antibiotika? Skulle patienter som till exempel tar penicillin vara mer eller mindre benägna att följa hela behandlingsförloppet om de var tvungna att resa till en vårdinrättning för varje dos? Och vem skulle betala för den ökade kostnaden förknippad med DOT? När det gäller överrecept, bör någon vara polisläkare eller läkemedelsföretag för att upprätthålla bästa praxis? Vilken grupp bör ta på sig detta ansvar, och vilka påföljder skulle vara effektiva för att motverka överrecept?

Nyckelbegrepp och sammanfattning

  • Antimikrobiella läkemedel kan vara bakteriostatisk eller bakteriedödande, och dessa egenskaper är viktiga överväganden när man väljer det mest lämpliga läkemedlet.
  • Användningen av smalspektrum antimikrobiella läkemedel är att föredra i många fall att undvika superinfektion och utvecklingen av antimikrobiell resistens.
  • Brett spektrum Antimikrobiell användning är berättigad för allvarliga systemiska infektioner när det inte finns tid att fastställa orsaksmedlet, när antimikrobiella medel med smalt spektrum misslyckas eller för behandling eller förebyggande av infektioner med flera typer av mikrober.
  • De dosering och ADMINISTRERINGSVÄG är viktiga överväganden när man väljer ett antimikrobiellt medel att behandla och infektion. Andra överväganden inkluderar patientens ålder, massa, förmåga att ta orala mediciner, lever- och njurfunktion och möjliga interaktioner med andra läkemedel som patienten kan ta.
  1. 1 M.E. Falagas, D.E. Karageorgopoulos. "Justering av dosering av antimikrobiella medel för kroppsvikt hos vuxna." The Lancet 375 nr. 9710 (2010):248–251.
  2. 2 B.D. Dickinson et al. "Läkemedelsinteraktioner mellan orala preventivmedel och antibiotika." Obstetrik & gynekologi 98, nr. 5 (2001):853–860.
  3. 3 Centers for Disease Control and Prevention. "Tuberkulos (TB)." www.cdc.gov/tb/education/ssmo...s9reading2.htm. Åtkomst 2 juni 2016.
  4. 4 Världshälsoorganisationen. "Tuberkulos (TB): The Five Elements of DOTS." http://www.who.int/tb/dots/whatisdots/en/. Åtkomst 2 juni 2016.
  5. 5 Vaz, L.E., et al. "Förekomst av föräldrarnas missuppfattningar om antibiotikaanvändning." Pediatrik 136 nr.2 (augusti 2015). DOI: 10.1542/peds.2015-0883.

Bidragsgivare

  • Nina Parker, (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) och Brian M. Forster (Saint Joseph's University) med många bidragande författare. Originalinnehåll via Openstax (CC BY 4.0; Åtkomst gratis på https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Centrala nervsystemets metastaser, den biologiska grunden och kliniska överväganden (Cancermetastaser - Biology and Treatment Book 18) 2012:e upplagan, Kindle Edition

  • Markera, gör anteckningar och sök i boken
  • Längd: 408 sidor
  • Förbättrad typsättning: Aktiverad
  • Page Flip: Aktiverad
  • Bok 14 av 17 i Cancer Metastaser - Biologi och behandling
  • Kindle (5:e generationen)
  • Kindle tangentbord
  • Kindle DX
  • Kindle (andra generationen)
  • Kindle (första generationen)
  • Kindle pappersvit
  • Kindle Paperwhite (5:e generationen)
  • Kindle Touch
  • Kindle Voyage
  • Tända
  • Kindle Oasis
  • Kindle Fire HDX 8.9''
  • Kindle Fire HDX
  • Kindle Fire HD (3:e generationen)
  • Fire HDX 8.9 surfplatta
  • Fire HD 7 surfplatta
  • Fire HD 6 surfplatta
  • Kindle Fire HD 8,9"
  • Kindle Fire HD (första generationen)
  • Kindle Fire (2:a generationen)
  • Kindle Fire (första generationen)
  • Fire HD 10
  • Fire HD 8
  • Brand
  • Kindle för Windows 8
  • Kindle för Windows Phone
  • Kindle för BlackBerry
  • Kindle för Android-telefoner
  • Kindle för Android-surfplattor
  • Kindle för iPhone
  • Kindle för iPod Touch
  • Kindle för iPad
  • Kindle för Mac
  • Kindle för PC
  • Kindle Cloud Reader
  • Markera, gör anteckningar och sök i boken
  • Längd: 408 sidor
  • Förbättrad typsättning: Aktiverad
  • Page Flip: Aktiverad
  • Bok 14 av 17 i Cancer Metastaser - Biologi och behandling
  • Kindle (5:e generationen)
  • Kindle tangentbord
  • Kindle DX
  • Kindle (andra generationen)
  • Kindle (första generationen)
  • Kindle pappersvit
  • Kindle Paperwhite (5:e generationen)
  • Kindle Touch
  • Kindle Voyage
  • Tända
  • Kindle Oasis
  • Kindle Fire HDX 8.9''
  • Kindle Fire HDX
  • Kindle Fire HD (3:e generationen)
  • Fire HDX 8.9 surfplatta
  • Fire HD 7 surfplatta
  • Fire HD 6 surfplatta
  • Kindle Fire HD 8,9"
  • Kindle Fire HD (första generationen)
  • Kindle Fire (2:a generationen)
  • Kindle Fire (första generationen)
  • Fire HD 10
  • Fire HD 8
  • Brand
  • Kindle för Windows 8
  • Kindle för Windows Phone
  • Kindle för BlackBerry
  • Kindle för Android-telefoner
  • Kindle för Android-surfplattor
  • Kindle för iPhone
  • Kindle för iPod Touch
  • Kindle för iPad
  • Kindle för Mac
  • Kindle för PC
  • Kindle Cloud Reader

Ange ditt mobilnummer eller din e-postadress nedan så skickar vi en länk för att ladda ner den kostnadsfria Kindle-appen. Sedan kan du börja läsa Kindle-böcker på din smartphone, surfplatta eller dator - ingen Kindle-enhet krävs.

För att få gratisappen anger du ditt mobilnummer.

eller


RH Gener och Rh-proteiner

Två gener, RHD och RHCE, ligger i omedelbar närhet på kromosom 1 och kodar Rh-proteiner med 416 aminosyror: en kodar för D-antigenet och den andra kodar för CE-antigener i olika kombinationer (ce, cE, Ce eller CE) (Figur 1 ). Varje gen har tio exoner de är 97% identiska och kodar för proteiner som skiljer sig åt med 32 till 35 aminosyror (Figur 1 ). Detta står i kontrast till de flesta blodgruppsantigener, som kodas av enstaka gener med alleler som skiljer sig åt med endast en eller några få aminosyror. För omfattande recensioner, se Westhoff 3 och Avent. 4

Det konventionella RH gener som visas i Figur 1 finns i alla befolkningsgrupper, dock med olika frekvens. Kommersiella antikroppsreagens detekterar uttryck av de fem huvudsakliga Rh-antigenerna: D, C, c, E och e. Variant RHD och RHCE alleler kodar för Rh-proteiner med aminosyraförändringar som inte kan särskiljas serologiskt, men som kan kännas igen av immunsystemet som främmande. Av relevans för transfusion hos patienter med SCD, RH alleler som kodar för förändrade C- och e-antigener är vanliga i afrikanska etniska grupper. 5 , 6 Vissa patienter med SCD löper risk för produktion av antikroppar mot både RhCE- och RhD-proteinerna, en allvarlig och potentiellt livshotande komplikation.


FÖRVÄRVADE GENOMISKA KOPIANTALABERRATIONER OCH FÖRLUST AV HETEROZYGOSITET (LOH) I CLL

CLL genomisk komplexitet

aCNA och LOH har mätts i parade DNA-prover härledda från renade CD19+- och CD3+-celler från 255 CLL-patienter med hjälp av SNP 6.0-arraybaserad profilering, 12 såväl som tillsammans från hundratals patienter (studiestorlekar varierade från 70 till 369 patienter) i DNA av varierande renhet och/eller endast i tumör-DNA. 13� Dessutom har mätningar med array comparative genomic hybridization (CGH)-plattformar rapporterats. 18,19 Från dessa data har en relativt fullständig bild av CLL-associerad genomisk aCNA framkommit. Sammantaget kännetecknas CLL av ett relativt stabilt genom, där majoriteten av fallen visar mellan 0𠄲 aCNA.LOH associeras vanligtvis med kopieförlust i CLL, och kopieneutral LOH (cnLOH, även kallad förvärvad uniparental disomi (aUPD)) är sällsynt, men när det till exempel inträffar i cnLOH-17p är det av hög klinisk relevans . 20,21

Av klinisk betydelse är en undergrupp av KLL med förhöjda aCNA-antal. Till exempel detekteras aCNA 𢙒 i

35 % av alla KLL-fall och aCNA 𢙓 in

20% av fallen, och som sådan avgränsar ett förhöjt aCNA-antal (kallas förhöjd genomisk komplexitet) en CLL-undergrupp med progressiv och aggressiv sjukdom och kort överlevnad. 12,14,17,22 I omfattande bivariat och multivariat analys framträdde förhöjd genomisk komplexitet som den dominerande prediktorn för kort total överlevnad (OS), vilket identifierade högrisk-KLL-fall i alla KLL-kohorter som tidigare stratifierats av andra markörer. Det är således tydligt att oförmågan att upprätthålla genomisk stabilitet associerar starkt med en aggressiv CLL-fenotyp.

Genomisk komplexitet har också identifierats och definierats i storskaliga CLL-karyotypningsstudier (se nedan). Ungefär 20 % av KLL-fallen visade sig ha 𢙓 genomiska avvikelser, och närvaron av komplexa karyotyper i KLL förutspåddes för kort OS. 23 Det är troligt, om än formellt obevisat, att både SNP-arraybaserad och karyotypbaserad CLL-genomanalys identifierar till stor del överlappande undergrupper av patienter, där de förra dessutom detekterar fall med mikrodeletioner eller cnLOH och de senare detekterar fall med kromosomförändringar som inte resulterar i genomisk kopiaförlust (det vill säga balanserade kromosomala translokationer, additioner eller isokromsomer).

När det gäller de sannolika mekanismerna för de starka negativa prognostiska effekterna av förhöjd genomisk komplexitet i KLL, relaterar man till sambandet med TP53 mutationer: de flesta TP53-muterad CLL är genomiskt komplex. 12 Emellertid är ungefär två tredjedelar av CLL med aCNA 𢙒 TP53 vildtyp, och trots intensiva forskningsansträngningar är det för närvarande oklart vilka molekylära aberrationer som associerar med eller orsakar genomisk komplexitet i denna KLL-undergrupp.

Korrelationen av kända mätbara CLL-egenskaper med SNP-array-baserad genomisk komplexitet har identifierat följande egenskaper som oberoende associerade med förhöjd genomisk komplexitet (i fallande styrka): del17p/TP53 mutationer, del11q och stor del13q14 inklusive av RB. 24 Nedsatt ATM-aktivering uppmätt efter extern CLL-cellbestrålning förutspådde svagt förhöjd genomisk komplexitet, men denna effekt kunde inte separeras från närvaron av del11q. 24

När det gäller de bakomliggande orsakerna till att genomiskt komplex KLL är kliniskt aggressiv, framställs tre komplementära hypoteser: (i) frekvent samband med TP53 mutationer/del17p och andra defekter som försämrar apoptotiska cellsvar på genotoxiska terapier, 12,24 (ii) pågående klonal evolution och (iii) associationer med telomernötning och associerad genomisk instabilitet. Det senare fallet skulle placera genomisk instabilitet som en konsekvens av telomerdysfunktion, vilket fortfarande är ett attraktivt men inte definitivt bevisat koncept. 25� Dessutom är det fortfarande oklart om telomerdysfunktion kan resultera i interstitiell deletion, den vanligaste aCNA-typen vid KLL. Pågående forskning är inriktad på identifiering av ytterligare molekylära aberrationer, inklusive genmutationer som är associerade med förhöjd genomisk komplexitet i KLL.

I följande stycken diskuteras individuella högfrekventa aCNA:er i detalj, följt av en kort sammanfattning av nya lågfrekventa men återkommande aCNA:er, för vilka lite detaljerad information finns tillgänglig för närvarande.

Borttagning 13q14

Interstitiell radering av olika längder lokaliserade vid 13q14 finns i

50 % av CLL. 2,30� Dessa deletioner, vanligen kallade del13q14, uppvisar betydande anatomisk heterogenitet, och en delmängd sträcker sig telomeriskt och centromeriskt för många megabaser bortom en ungefärlig ankarpunkt vid den kromosomala fysiska positionen 50 Mb. Ungefär 15�% av KLL-fallen med del13q14 har en del13q14 på båda kromosomerna: antingen samma lesion eller lesioner av olika längd. Till stor del som ett resultat av högupplöst SNP-arrayprofilering har den exakta anatomin och omfattningen av olika del13q14 definierats. 21 I illustrationssyfte visas en publicerad värmekarta och ett schema för del13q14, som detekterats genom SNP 6.0-arrayprofilering av 255 CLL-fall, i figur 1. 37 Från dessa studier kan några överordnade slutsatser dras, inklusive följande: (i) att del13q14 omfattar olika lesioner med sannolikt divergerande associerade genavregleringar (ii) tidigare identifierade mycket korta lesioner som används för att definiera en minimal deleterad region inklusive miR15/16 locus identifierades inte i stora CLL-genomprofileringsstudier, och istället en relativt enhetlig lesionstyp (kallad typ I och finns i

60 % av alla CLL med del13q14) med en raderingslängd på

0,8𠄱 Mb identifierades (iii) de allra flesta (

98 %) av del13q14 inkluderar miR15/16 lokus, liksom DLEU7, och alla mellanliggande gener 37� (iv) vissa typ I del13q14 är bialleliska och existerar omgivna av stora sträckor av (många Mb långa) cnLOH, en lesionstyp som annars är sällsynt i KLL (v) multipla diskreta anatomiska del13q14 lesionskluster som definieras av centromera brytpunkter kan identifieras, vilket tyder på divergerande men i stort sett okända biologiska eller kliniska konsekvenser.

Genomisk kopia nummer värmekarta visar kromosom 13q av 255 CLL fall rangordnade efter positionen för centromeric 13q14 deletions brytpunkter. (a) Kopianummer värmekartor för parade DNA-prover baserade på SNP 6.0-arrayprofilering genererades med dChipSNP. Vänster panel: CD3+ eller buckalt DNA höger panel: CLL CD19 + DNA. Blått indikerar kopieringsförlust. Varje kolumn representerar en patient. (b) Schema av olika del13q14 i CLL: M, maternal kromosom P, paternal kromosom. Den ungefärliga placeringen av utvalda gener (miR15a/16.1, DLEU7 och RB) anges. Borttagningar indikeras med blå staplar.

Den höga frekvensen av del13q14 i KLL föreslår en drivrutinstatus för denna lesionstyp i KLL. Viktigt är dock att del13q14-lesioner som inte går att skilja från KLL-associerade del13q14 har identifierats i andra cancerformer, såsom MM, diffust storcelligt B-cellslymfom, AML, prostatacancer och andra, och är därför osannolikt att ge KLL-specifika biologiska egenskaper på CLL-celler. Dessutom är frekvensen av FISH-detekterbar del13q14 i CD5+ CLL-liknande monoklonal B-cellslymfocytos 50 %, men endast 1 % av dessa monoklonala B-cellslymfocytosfall omvandlas till KLL varje år, vilket tydligt indikerar att del13q14 ensamt är otillräckligt för generering av CLL hos människor. 40,41

Trots årtionden av forskning har en fullständig förståelse av genavregleringar som en del av olika del13q14-deletioner inte framkommit, och ingen av generna som finns inom typ I 13q14-deletioner är återkommande somatiskt muterade. Icke desto mindre har viktiga framsteg gjorts för att klarlägga del13q14-biologi. En av de bidragande genetiska elementen till del13q14 är miR15a/16.1 ställe. 42 Bevis för en roll av dessa miRs i KLL-patogenesen härrör från (i) deras nästan oföränderliga inkludering i alla del13q14-lesioner 21 (ii) enstaka biallelisk deletionsstatus, vilket tyder på en tumörsuppressorgenfunktion (om än med förbehållet att hos människor en sekund lokus på kromosom 3 kl

kromosomal position 160,122 Mb kodar för den högst släkt miRs 15b och 16.2 med potential för ersättning av del13q14-boende miR förlust (http://www.mirbase.org/index.shtml) (iii) effekter av låga miR15a/16.1-nivåer på anti-apoptotiska och cellcykelreglerande molekyler som överensstämmer med en roll i KLL-patobiologi och cancer i allmänhet (iv ) enstaka epigenetiska miR15a/16.1 nedreglering i KLL utan del13q14 43 och (v) bevis från spontant förekommande eller artificiellt konstruerade möss som utvecklar KLL-liknande sjukdomar vid ablation av mushomologerna av hsa-miR15a/16.1. 44�

Några av de experimentella bevis som tyder på en mindre fundamental och möjligen bara bidragande roll för 13q14-bosatta miRs till KLL-patogenes är (i) att miR-uttrycksnivåer (särskilt miR16.1) inte påverkas väsentligt av majoriteten av 13q14-deletioner som bara påverkar en kromosom, 37 (ii) avsaknaden av återkommande miR15a/16.1 mutationer och (iii) den låga frekvensen av CLL-liknande sjukdomar som förekommer hos möss konstruerade för att bära miR15a/16.1 enbart deletioner i motsats till en högre frekvens hos möss med större konstruerade deletioner liknande de som faktiskt förekommer hos människor.

Nyligen har intresset för del13q14 skiftat till genen DLEU7, vilket uttrycks vid subnormala nivåer i KLL. 47 Effekter av DLEU7 på pro-survival-cellsignaleringsvägar har visats i heterologa cellsystem, och ärvda CNV: er som spänner över denna gen har identifierats i en familj med flera drabbade CLL-medlemmar. 48,49 Det är därför möjligt att ablation av miR15a/16.1 tillsammans med DLEU7 och möjligen till och med andra gener bestämmer 13q14-biologin. Detta forskningsområde utgör ett pågående arbete.

Av ytterligare anmärkningsvärda är det faktum att en ad-hoc Sammanfattande analys av nyligen genomförda storskaliga sekvenseringsstudier som beskrivs nedan har inte identifierat en ofta somatiskt muterad gen belägen inom någon av de olika 13q14-deletionerna. Det är därför troligt att utvalda gener lokaliserade inom del13q14 inaktiveras ytterligare genom epigenetisk reglering eller att utvalda gener uppvisar haploinsufficiens.

När det gäller den kliniska betydelsen av närvaron av del13q14 som detekteras genom FISH i KLL, är några överväganden viktiga: (i) den kliniskt använda CLL FISH-panelen kan inte differentiera del13q14-subtyper, eftersom sonden som används finns inom alla 13q14-deletioner (ii ) en monoallel kontra biallel del13q14-status har ingen oberoende prognostisk signifikans (iii) uttrycksnivåerna för del13q14-bosatt miR15a/16.1 har ingen prognostisk signifikans (iv) associationen av en del13q14 av någon typ med ytterligare FISH-avvikelser indikerar en mer aggressiv sjukdom kurs än närvaron av en sula del13q14 (v) stor del13q14 (typ II och finns i

40 % av alla CLL med del13q14) som är inklusive Rb gen (ungefärlig fysisk plats vid 48 Mb) avgränsar en delmängd av CLL med del13q14 som är kliniskt mer aggressiv. Till stöd för detta fynd har en association av del13q14 typ II-deletion med förhöjd genomisk lesionsbelastning (genomisk komplexitet) upptäckts. 37�,50� Det är således troligt att införandet av en FISH-sond är centrerad på Rb1 kommer att ytterligare förfina genomisk CLL-riskstratifiering.

Borttagning 17p

Terminal deletioner av den korta armen av kromosom 17, vanligen kallad 17p deletioner eller del17p, detekteras av FISH i

7 % av nydiagnostiserade KLL. 2,53 Dessa strykningar är nästan alltid stora, mått

18� Mb långa och är följden av olika strukturella förändringar (deletioner, obalanserade translokationer och isokromosomer). För att hjälpa läsaren med visualiseringen av del17p, LOH och cnLOH vid 17p i CLL, visas en kopienummervärmekarta och LOH-analys och ett schema för del17p som detekterats genom SNP 6.0-arrayprofilering i figur 2. Del17p resulterar alltid i radering av en TP53 allelen med den andra bibehållen TP53 allelen rapporterades muterad i 64�% av fallen i olika studier. 12,20,54� Viktigt är att dessa studier skiljer sig åt i olika tekniska aspekter av TP53 mutationsanalys och skiljer sig väsentligt i frekvensen av mutationer i TP53 exon 4, 9 och 10. Analys av stora oselekterade KLL-kohorter (193, 255 och 400 KLL-patienter beskrivs i Harferlach et al., 23 Malcikova et al. 54 och Ouillette et al. 12 ) identifierade mellan 0𠄶 % av del17p CLL utan TP53 mutationer. Det återspeglar författarens åsikt att den stora majoriteten av CLL med del17p bär TP53 mutationer på den bibehållna allelen. Små 17p raderingar som är centrerade på TP53 har beskrivits också, om än vid mycket lägre frekvenser än den kanoniska del17p. De flesta del17p är närvarande i majoriteten av CLL-klonen enligt bedömning av FISH, vilket indikerar en stark konkurrensfördel för tillväxt eller överlevnad.

(a) Genomisk kopienummer värmekarta visningar av kromosom 17p av 255 CLL fall: kopia nummer värmekarta visningar för parade DNA-prover baserade på SNP 6.0 array profilering genererades med dChipSNP. Vänster panel: CD3+ eller buckalt DNA höger panel: CLL CD19 + DNA. Blått indikerar kopieringsförlust, rött indikerar kopieringsvinst. Varje kolumn representerar en patient. Nedre panel: 17p-LOH röda pilar indikerar fall med cnLOH-17p. (b) Schema av del17p i förhållande till TP53 mutationer och LOH vid 17p i CLL: M, maternal kromosom P, paternal kromosom. Den ungefärliga platsen för TP53 Är indikerad. Röda staplar indikerar muterad TP53.

Nästan all forskning om del17p har fokuserats på sambandet med TP53 mutationer (se avsnitt nedan). Här är följande fakta av klinisk betydelse: (i) alla del17p är detekterbara av den kliniskt använda CLL FISH-panelen som inkluderar en sond som är centrerad på TP53 gen 57 (ii) vissa 17p-deletioner omvandlas till cnLOH vid 17p (cnLOH-17p opartiska frekvenser av aUPD-17p hos obehandlade eller recidiverande/refraktära KLL-patienter är inte tillgängliga tre av 255 sådana patienter identifierades i den publicerade kohorten av Ouillette et al. 12 ) som inte kunde upptäckas av FISH, och eftersom dessa fall alltid är förknippade med homozygot TP53 mutationer de utgör en undergrupp av aggressiv KLL som kan visa falskt lugnande FISH-fynd 20 (iii) sporadiska, icke-del17p-associerade eller monoalleliska TP53 mutationer existerar (rapporterade frekvenser i stora KLL-kohorter sträcker sig från 1𠄵% och frekvenser så höga som 18% har rapporterats i högt utvalda fludarabin-refraktär KLL) oberoende av del17p (men av oklart samband med cnLOH-17p), och dessa är även associerad med aggressiv sjukdom 54�,58,59 (iv) förekomsten av del17p ökar med tiden från diagnos och i synnerhet med tidigare terapier för KLL (v) närvaro av del17p är särskilt skadlig vid genotoxisk terapi (purinanaloger) och alkylatorer) för KLL, eftersom dessa terapier förlitar sig på funktionellt TP53-protein för apoptosinduktion. 60 (vi) närvaron av del17p fungerar som en grund för riskanpassade terapier vid KLL, vilket i allt högre grad involverar icke-genotoxiska terapimetoder och allogen stamcell med reducerad intensitet transplantation som konsolidering 3,5,6 (vii) närvaron av del17p enbart bör inte användas som indikation för initiering av terapi och (viii) KLL med del17p är kliniskt heterogen och om det är associerat med muterat IgVH loci eller tidigt Rai-stadium kan vara kliniskt stabilt i flera år. 61,62 Till exempel patienter med KLL och del17p som analyserades vidare för IgVH-status och Rai-stadiet visade ett 3-årigt OS på 96, 74 och 22% med 𢙁, 2 eller 3 sådana faktorer närvarande. 61

Något oklart för närvarande är de exakta mekanismerna som bidrar till den observerade kliniska aggressiviteten hos KLL med del17p. Även om det är troligt att apoptosresistens och därför avsaknad av fullständig celldöd ligger till grund för del17p-effekter, är det också troligt att del17p och associerade TP53 inaktivering skapar en tillåtande miljö för ihållande av nya och ytterligare genomiska förändringar, och att vissa av dessa förändringar resulterar i mer aggressiva CLL-subkloner. Analysen av klonal evolution i KLL och effekter på kliniskt resultat är en forskningsmöjlighet inom KLL. 1,63�

Med tanke på den anatomiska storleken av 17p-deletioner i KLL är det troligt att den fullständiga biologiska effekten av denna lesionstyp på CLL-celler involverar ytterligare genavregleringar. Det finns dock väldigt lite ytterligare information tillgänglig. Genomomfattande analys av genmutationer i KLL identifierade inte en ofta muterad gen annan än TP53 som ligger inom del17p. När det gäller del17p-associerad transkriptomavreglering har opublicerade data identifierat hundratals statistiskt avreglerade gener, vilket komplicerar ytterligare djupgående analys. Associationer av del17p med avvikande uttryck av mikroRNA har rapporterats, och i synnerhet har avvikande högt uttryck av miR-21 föreslagits för att ytterligare öka oddsen för kort överlevnad i KLL. 66 Detta är ett område för framtida forskningsmöjligheter.

Borttagning 11q

Interstitiell förlust av kromosommaterial lokaliserat på kromosom 11q, vanligen kallad del11q, är närvarande vid diagnos i

10 % av KLL-patienterna. De flesta 11q-deletioner i CLL är stora och mäter många Mb till tiotals Mb i längd. 67� Alla 11q raderingar som inkluderar bankomat genen är klassiska 11q-deletioner och alla involverar endast en kromosom. Homozygota 11q-deletioner existerar inte, men sällsynt cnLOH vid 11q har beskrivits. Atypiska små 11q-deletioner belägna närmare centromeren med en minimal deleterad region som är skild från klassiska 11q-deletioner har också identifierats, men ingenting är känt om deras biologi eller kliniska relevans. 12,14

Trots den betydande storleksheterogeniteten och längden av 11q-deletioner i KLL, har mycket av forskningen om del11q fokuserat på bankomat. Mutationer i bankomat (se avsnittet nedan) i den bibehållna allelen har identifierats i en minoritet av 11q-deleterade CLL vid olika frekvenser, med den publicerade litteraturen som inte tydligt separerar somatiskt förvärvade från könslinjemutationer, eller till och med SNP. Dessutom mutationer i BIRC3 har nyligen identifierats, om än bara i en liten delmängd av KLL som hade återfallit snabbt efter fludarabinbaserad behandling och inte i de novo CLL. 70 För närvarande stöder inte data från storskaliga CLL-gensekvenseringsstudier förekomsten av andra ofta muterade 11q-bosatta gener.

Med tanke på frånvaron av högfrekventa muterade gener i KLL som är belägna inom gränserna för del11q, uppstår frågan om vad som driver klonalt urval av KLL-celler med del11q? En andra fråga som kanske eller kanske inte är relaterad till den första handlar om den nästan fullständiga associationen av del11q-status med omuterad IgVH status (definierad som �% homologi med könslinje), en association som för närvarande är helt oförklarad.

Nyligen identifierades avvikande hög insulinreceptor (INSR) uttryck i 60�% av KLL med del11q. 69 Insulinstimulering av KLL med högt INSR-uttryck ger anti-apoptotisk och pro-tillväxtstimuli till CLL-celler, och högt INSR-uttryck associerar med tidig CLL-sjukdomsprogression. För närvarande antas det att en eller ett fåtal gener belägna inom 11q-deletioner är negativa regulatorer av INSR-uttryck och att monoalleliska deletioner av dessa gener, tillsammans med oidentifierade defekter, resulterar i avvikande INSR-uppreglering.Experiment för att identifiera sådana INSR-regulatorer genomförs och bör resultera i större mekanistisk klarhet angående regleringen av INSR-uttryck i CLL.

Genom att sammanfatta de bästa tillgängliga data om patofysiologin för del11q i KLL, verkar det som att defekter i DNA-dubbelsträngade (ds) brott- och reparationssvar bidrar till fenotypen av KLL med del11q, och sådana defekter beror på (i) tillfälliga bankomat mutationer (ii) icke-mutationell ATM-dysfunktion/hypoaktivering på grund av oidentifierade mekanismer (iii) sammansatta gendeletioner som involverar andra gener som är involverade i DNA-ds-brytnings- och reparationssvaren (till exempel, Mre11a och H2AX tillsammans med bankomat) 24 och (iv) oidentifierade 11q-associerade mekanismer. 71 Dessutom aktiveras pro-survival och pro-growth-vägar i CLL-celler med del11q, antingen genom avvikande överuttryck av INSR eller TCL1, vilket ger trovärdiga mekanismer för klonalt selektivt tryck som berikar närvaron av del11q. 72 Slutligen kan den starka associationen av del11q med förhöjd genomisk komplexitet i KLL ligga bakom klonal evolution/diversifiering i KLL, som slutligen följs av utväxt eller återväxt av mer aggressiva klonala varianter. Det är troligt att framtida forskning om 11q-biologi kommer att avslöja ytterligare molekylära aberrationer som är viktiga för 11q-undergrupper.

När det gäller de kliniska implikationerna av närvaron av del11q i KLL, kan följande slutsatser stödjas av aktuella bevis: (i) i stort sett all KLL med del11q är progressiv: långvarig sjukdomsstabilitet utan behov av initial terapi existerar inte vid avsevärda frekvenser (ii) remissionsvaraktigheter efter frontlinjebehandling för KLL med del11q är kortare än för patienter utan del11q (och frånvaro av del17p), även om nyliga förbättringar efter inkluderingen av cyklofosfamid i behandlingsregimerna har noterats 73 (iii) OS för KLL-patientkohorter med del11q är måttligt kortare än för KLL utan del11q (och frånvaro av del17p) 2,53 och (iv) KLL med del11q kan associeras med oproportionerliga ökningar av interna lymfkörtelstorlekar, ett fenomen som kan vara relaterat till avvikande högt INSR uttryck. 74

Trisomi 12

En ökning av hela kromosom 12 (kallad trisomi 12) finns i

15�% av KLL vid diagnos. Några ytterligare KLL-fall har partiella ökningar av kromosom 12, men få, om någon, av dessa vinster är återkommande. Trots den betydande andelen av KLL som bär trisomi 12, finns mycket lite konkret information tillgänglig om de molekylära mekanismerna som ligger till grund för denna kromosomavvikelse och deras möjliga effekter på KLL-celler, och patienter med trisomi 12 är de minst studerade av alla FISH-definierade KLL delmängder.

Icke desto mindre har två intressanta observationer nyligen rapporterats: (i) den frekventa (50 %) associeringen av NOTCH1 exon 34-mutationer med trisomi 12 (jämfört med en frekvens på NOTCH1 exon 34-mutationer i oslekterade de novo CLL av

4𠄶%) 75� och (ii) det ökade beroendet av CLL-celler med trisomi 12 av aktivering av hedgehog-vägen. 79 De senare slutsatserna, även om de fortfarande var något preliminära, var resultatet av ex vivo studier av hämmare av hedgehog pathway i KLL och fynd av förhöjda nivåer av Desert hedgehog (DHH) och Gli1 hos patienter med trisomi 12.

Kliniskt har en isolerad trisomi 12 ingen negativ prognostisk information. Viktigt är att patienter med isolerad trisomi 12 som behandlats med moderna kemoimmunoterapimetoder nästan alltid är känsliga för terapi (möjligen på grund av en stark negativ association av trisomi 12 med TP53 mutationer eller förhöjd genomisk komplexitet) och åtnjuter ofta remissionsvaraktigheter över medianen. 12,80

Återkommande aCNA i CLL med frekvenser på 1𠄵 %

Olika aCNA med frekvenser på 1𠄵% har identifierats i CLL, till stor del som ett resultat av högupplösta SNP-arraybaserade genomiska bedömningar. Att komplicera en fullständig beskrivning av frekvensen och identiteten av dessa andra skikts aCNA:er är olika skillnader i metoder som används för detektion och ibland brist på analys av parat normalt DNA. aCNA som beskrivs av Ouillette et al., 12 som är baserade på direkta jämförelser av parade DNA-prover från 255 CLL-patienter isolerade från FACS-sorterade celler, har tabellerats i Tabell 1 och har sammanfattats grafiskt i Figur 3. Dessutom kan återkommande lågfrekventa aCNAs hittas i olika nya publikationer. 13,15,17,38 Några av dessa inkluderar vinster vid 3q26 och 8q24 och förluster av varierande längd vid 8p. Mycket lite konkret kunskap är tillgänglig om någon av dessa sällsynta återkommande aCNA. Dessutom förekommer aCNA som anges i tabell 1 ofta samtidigt i inställningen av andra aCNA eller TP53 mutationer, vilket komplicerar reduktionistiska forskningsansatser och slutsatser.

(a–h) Genomisk kopienummer värmekartavisning av åtta distinkta återkommande aCNA baserat på 255 CLL-fall: Blått indikerar kopieringsförlust, rött indikerar kopieringsförstärkning. Asterisker indikerar en aCNA. Baserat på högrenat DNA från sorterade CD19+- och CD3+-celler enligt beskrivning i Ouillette et al. (2011). 12

Bord 1

Förvärvade genomiska kopior avvikelser detekterade i 255 CLL-fall med hjälp av SNP 6.0-profilering. MAR: minimalt förändrade regioner (inklusive vinster och förluster). Baserat på högrenat DNA från sorterade CD19+- och CD3+-celler från 255 CLL-fall enligt beskrivning i Ouillette et al. (2011) 12

Kromosom
cytoband
FrekvensMAR startar
rsID#
MAR start fysiskt
placera
MAR stopp
rsID#
MAR sluta fysiskt
placera
MAR längd
(Mb)
Dominerande
Typ av skada
13q13.2–q31.151.37%274053649.50320177849.9280.425Förlust
11q13.5–q23.310.12%10789636107.0774754348108.0871.01Förlust
17p13.3–p11.19.80%65657330.007247270818.85818.851Förlust
18p11.32–p11.213.92%6466992.65747971203.7151.058Förlust > vinst
14q24.1–q32.333.53%195411968.841195561979.85311.012Förlust
17q21.32–q25.33.53%MAR1: 8077375MAR1: 42,691MAR1: 16949418MAR1: 43,3460.655
MAR2: 1486751MAR2: 47.695MAR2: 7226166MAR2: 50,7953.1Vinst > förlust
MAR3: 9944529MAR3: 70,793MAR3: 8067774MAR3: 71,9911.198Vinst > förlust
MAR4: 4789911MAR4: 74.554MAR4: 12452661MAR4: 74.8520.298Vinn en förlust
6q14.2–q22.333.14%147462097.75210782162109.91312.161Förlust
10q24.31–q25.13.14%2296586104.23617113122104.5960.36Förlust
6q23.3–q272.75%11966730138.10417078283148.73910.635Förlust
8p23.3–p21.12.75%1327851818.5081746877918.8360.328Förlust
17q11.2–q122.35%2892128.291696825228.7170.427Vinn > förlust
18q21.33–q232.35%273222671.744489115872.180.436Vinn > förlust
8q24.211.96%7824785128.18416902149128.4760.292
13q31.11.96%414326084.332955556485.9381.606Förlust > vinst
17q121.96%241118232.1341244969632.5260.392Vinst > förlust
17q21.311.96%479312440.003266400841.2391.236Vinn en förlust
19p13.31.96%81000660.212104201933.4783.266Förlust > vinst
20p131.96%60819442.02772720034.2612.234Förlust
20p12.3–p12.11.96%38975106.07720192817.47311.396Förlust
Xp11.4–p11.31.96%596394641.0421721479742.7731.731Förlust

När det gäller den kliniska betydelsen av sällsynt men återkommande aCNA måste befintliga data tolkas med försiktighet, eftersom ingen är baserad på tillräckligt stora CLL-kohorter för att möjliggöra multivariata analyser och bedömningar av effekternas oberoende. Även om det är troligt att individuella lesioner direkt påverkar klinisk progression av KLL eller till och med kemoterapiresistens, finns inga direkta bevis tillgängliga för att bekräfta en sådan hypotes.


1. Introduktion

En hälsovårdsorganisation (HCO) är en komplex organisation till sin natur på grund av det immateriella resultatet av tjänsten och en blandning av mångsidig professionell personal. Kvalitetsledning inom hälso- och sjukvården är ett avgörande krav inom hälsosektorn. Kvalitetsprinciperna har varit implicita i hälso- och sjukvården. Kvalitet är dock inte en fysisk attributtjänst. Användningen av termen ‘Health Care Service’ i stället för‘Medical Care’ definierar fältet ytterligare och uttrycker det som en enhet som kan bedömas, övervakas och förbättras. Ett kvalitetssjukvårdssystem kan definieras som en kon som är tillgänglig, lämplig, tillgänglig, prisvärd, effektiv, effektiv, integrerad, säker och patientrelaterad. 1 Hälsovård tillhandahålls av utövare inom allierad hälsovård, tandvård, barnmorska, obstetrik, medicin, omvårdnad, optometri, apotek, psykologi och andra vårdgivare.

Kvalitetsledning inom hälso- och sjukvård är ett brett begrepp. Inledningsvis uppfattades det som att vårdpersonalen var vägledande till vad de skulle göra. Men dess nuvarande tolkning är att hantera vårdprocessen. 2 Det hänvisar till att observera de organisatoriska funktionerna som ett samspel mellan procedurer och processer som kan hanteras individuellt och kollektivt. Även om olika modeller har lagts fram, är konceptet med triad av struktur, process och resultat som föreslås av Donabedian fortfarande grunden för kvalitetsbedömning idag. 3

Kvalitetsledning har vuxit fram som det trängande behovet hårdare än någonsin i ljuset av den nya definitionen av kvalitet med patientnöjdhet som resultatet av tjänsten. Kvaliteten på de tjänster som ges till patienterna är mycket avgörande. Den traditionella synen på kvalitetskontroll som syftar till att detektera defekter medan det nuvarande konceptet syftar till att förebygga defekter, kontinuerliga processförbättringar och resultatdrivna system som styrs av patienternas behov. Därför finns det ett skriande behov av att åstadkomma ett paradigmskifte när det gäller kvaliteten på sjukvården. 4 Myndigheterna måste gå framåt för att engagera sig i kvalitet. 5 För närvarande har kvaliteten behandlats mer inom det medicinska området än inom de allierade områdena som tandvård och omvårdnad och även mer i utvecklingsländer.


9 - Etiska överväganden för forskning inom humanbiologi

De senaste 25 åren har sett en allt större betoning på och diskussion om etik i yrkeslivet. Center for the Study of Ethics in the Professions vid Illinois Institute of Technology har för närvarande ett bibliotek med över 850 etiska regler för olika yrken. Professionella föreningar har ofta etikmoduler online. Kurser i etik eller etikutbildning är rekommenderade delar av forskarutbildningen. Medicin, juridik, teknik och affärer har alla etiska standarder och koder. Det vetenskapliga samfundet som helhet delar också en uppsättning vägledande principer som har kodifierats till en etisk kod för forskning och praktik. Dessutom har varje akademisk disciplin sin egen uppsättning standarder och principer, eftersom varje disciplin har sin egen historia och sina egna etiska dilemman. Här kommer jag kortfattat att gå igenom etiska principer som är gemensamma för vetenskapssamfundet samt några av de etiska dilemman som humanbiologer står inför. Detta är inte en heltäckande redovisning. Jag hänvisar läsaren till volymen Biologisk antropologi och etik: från repatriering till genetisk identitet (Turner, 2005a) för en mer utförlig diskussion av de frågor som presenteras här.

Etiska koder finns eftersom varje individ står inför val. Dessa koder ger ett ramverk för att göra medvetna val i situationer där det finns motstridiga skyldigheter och ansvar. Koderna ger ett ramverk av allmänna principer för diskussion och val. Ingen kod kan förutse varje unik situation. Diskussion och reflektion är avgörande för att förutse situationer som kan kräva snabba beslut.


5. Vägen framåt

Med tanke på utvecklingen av mRNA-vacciner och de vetenskapliga och regulatoriska utmaningar som står inför, anses det nödvändigt att etablera en internationell konsensus om de tekniska förväntningarna på utveckling och utvärdering av mRNA-vacciner. Detta kommer att underlätta internationell konvergens av tillverkning och reglerande praxis för mRNA-vaccin över hela världen, och ge tekniskt bistånd till länder. Tillgängligheten av WHO-standarder kommer också att underlätta WHO:s prekvalificering eller bedömning av nödsituationer för sådana vacciner, särskilt i fallet med den nuvarande covid-19-pandemin.

Även om det finns ett antal vägledande dokument tillgängliga från WHO när det gäller att säkerställa kvaliteten, säkerheten och effektiviteten av vacciner, finns det för närvarande inga riktlinjer specifikt för vacciner baserade på RNA-plattformar. WHO ECBS diskuterade dessa frågor vid sitt möte i augusti och december 2020 och stödde utvecklingen av ett dokument om regulatoriska överväganden för utvärdering av mRNA-vacciner, som skulle kunna uppdateras när mer vetenskapliga och kliniska data blev tillgängliga.

Som ett brådskande svar på den nuvarande COVID-19-pandemin, i slutet av december 2020, har vissa mRNA-vacciner varit föremål för granskning och myndighetsgodkännande för akut användning. Pågående och framtida studier behövs dock för att ta itu med okända och brister i bevis som är avgörande för att komplettera uppgifterna i syfte att licensiera dessa vacciner. Steget från godkännandet för akutanvändning till licensieringen kan kräva ett antal ytterligare studier beroende på den avsedda användningen och stödjande data för demonstration av vacciners kvalitet, säkerhet och effekt.

WHO strävar efter att sammankalla internationella diskussioner bland experter från vaccinutvecklare, tillverkare och tillsynsmyndigheter för att granska tillgängliga vetenskapliga bevis, diskutera nyckelfrågor och nå konsensus om vetenskapliga och tekniska förväntningar på att säkerställa kvaliteten, säkerheten och effektiviteten hos mRNA-vacciner. När detta dokument skrevs sammansatte WHO en redaktionsgrupp bestående av experter från det vetenskapliga området för mRNA-vacciner och tillsynsmyndigheter för att utveckla ett utkast till dokument som kommer att täcka tillverkning och kvalitet, icke-kliniska och kliniska frågor av mRNA-vacciner. Dessutom skulle ett antal regulatoriska frågor och utmaningar utvecklas i det dokumentet för att ge information om aktuellt regulatoriskt tänkande om nyckelprinciperna för utvärdering av dessa vacciner. WHO kommer att sammankalla offentliga samråd samt samråd med intressenter från och med januari 2021 för att söka kritisk granskning av utkastet till dokument och bjuda in kommentarer. Det slutliga dokumentet, formulerat på grundval av vetenskapliga bevis och bred konsensus, med beaktande av input från intressenter, kommer att överlämnas till ECBS för granskning i slutet av 2021.

Vaccinutvecklare, särskilt de som är på avancerade utvecklingsnivåer, t.ex. har gått in i kliniska prövningar i fas 2 och/eller fas 3 och som därför kan ha bevis på vaccinets säkerhet och effektivitet, uppmuntras starkt att dela med sig av data för allmänheten. mRNA-kandidatvacciner vad gäller kvalitet, säkerhet och kliniska aspekter. Olika globala eller regionala regulatoriska forum finns redan tillgängliga för att diskutera frågor som är relevanta för produkternas kvalitet, säkerhet och effektivitet mellan nationer/byråer. Samtidigt utvecklas teknologier också (t.ex. optimering av produktion, ny teknik) tillsammans med bättre förståelse av målpatogenerna och mRNA-plattformarna. Dessa är alla viktiga faktorer att ta hänsyn till när WHO:s vägledning för mRNA-vaccin formuleras.

Förhoppningen är att inom en snar framtid mer data om mRNA-vacciner när det gäller deras kvalitet, säkerhet och effekt kommer att finnas tillgänglig för allmänheten, och en internationell konsensus kommer att nås bland intressenter om de tekniska specifikationerna för mRNA-vacciner mot garanterad kvalitet, säkerhet och effektivitet. Det förväntas att säkra och effektiva mRNA-vacciner kommer att spela en viktig roll för att bekämpa infektionssjukdomar som svar på folkhälso-nödsituationer. Att bygga förtroende för mRNA-vacciner på global nivå kräver noggrann genomgång av vetenskapliga frågor som är specifika för denna typ av vaccin. Detta initiativ kommer att omfatta regelbundna vetenskapliga uppdateringar i linje med den ökande kunskapen och förståelsen av vaccinets prestanda vid profylax och kontroll av sjukdomarna. WHO:s standarder för regulatorisk utvärdering av mRNA-vacciner skulle utgöra grunden för att upprätta eller uppdatera nationella regulatoriska krav för utvärdering av dessa vacciner. Tillgång till vacciner av garanterad kvalitet, säkerhet och effekt är ett av WHO:s mål, som gäller för mRNA-vacciner, såväl som för andra typer av vacciner.


Vad är en "klinisk prövning"? Sektion

Ett experimentera är en serie observationer gjorda under förhållanden som kontrolleras av vetenskapsmannen.

En klinisk prövning är faktiskt ett experiment som testar medicinska behandlingar på människor. Den kliniska utredaren kontrollerar faktorer som bidrar till variabilitet och partiskhet såsom val av ämnen, tillämpning av behandlingen, utvärdering av resultat och analysmetoder. Skillnaden mellan en klinisk prövning och andra typer av medicinska studier är prövningens experimentella karaktär och dess förekomst på människor.

Designär den process eller struktur som isolerar faktorerna av intresse. Även om forskaren utformar ett försök för att kontrollera variabilitet på grund av andra faktorer än behandlingen av intresse, finns det i sig större variation i forskning som involverar människor än i en kontrollerad laboratoriesituation.

Termen "klinisk prövning" är att föredra framför "kliniskt experiment" eftersom det senare kan innebära bristande respekt för värdet av mänskligt liv.


Keenan, T. E., Burke, K. P. & Van Allen, E. M. Genomiska korrelationer av svar på immunkontrollpunktsblockad. Nat. Med. 25, 389–402 (2019).

Lu, S. et al. Jämförelse av biomarkörmodaliteter för att förutsäga svar på PD-1/PD-L1 checkpointblockad: en systematisk översyn och metaanalys. JAMA Oncol. 5, 1195–1204 (2019).

Miao, D. et al. Genomiska korrelat av svar på immunkontrollpunktsterapier vid klarcellig njurcellscancer. Vetenskap 359, 801–806 (2018).

Pan, D. et al. En viktig kromatinregulator bestämmer resistens hos tumörceller mot T-cellsmedierad dödande. Vetenskap 359, 770–775 (2018).

Braun, D.A. et al. Klinisk validering av PBRM1-förändringar som en markör för immunkontrollpunktshämmaresvar i njurcellscancer. JAMA Oncol. 5, 1631–1633 (2019).

Motzer, R.J. et al. Avelumab plus axitinib kontra sunitinib vid avancerad njurcellscancer: biomarköranalys av fas 3 JAVELIN Renal 101-studien. Nat. Med. 26, 1733–1741 (2020).

Hakimi, A.A. et al. En pan-canceranalys av PBAF-komplexmutationer och deras samband med immunterapisvar. Nat. Commun. 11, 4168 (2020).

Conway, J. et al. PBRM1-mutationer med förlust av funktion och svar på immunkontrollpunktsblockad i renalcellscancer. Förtryck kl medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.10.30.20222356 (2020).

Abou Alaiwi, S. et al. Däggdjurs SWI/SNF-komplexa genomiska förändringar och immunkontrollpunktsblockad i solida tumörer. Cancer Immunol. Res. 8, 1075–1084 (2020).

Liu, D. et al. Integrativ molekylär och klinisk modellering av kliniska resultat till PD1-blockad hos patienter med metastaserande melanom. Nat. Med. 25, 1916–1927 (2019).


Organdonation: Opportunities for Action (2006)

Tefterfrågan på solida organ överstiger vida antalet tillgängliga organ från avlidna donatorer. Inte överraskande, istället för att stå inför år på transplantationsväntelistan, försöker vissa patienter, ofta med uppmuntran av transplantationsteam, identifiera släktingar eller andra som skulle vara villiga att donera det nödvändiga organet eller partiella organet direkt eller, i vissa fall, genom ett givarutbytesprogram. Ytterligare andra donatorer erbjuder en njure eller ett partiellt organ till patienter vars berättelser har blivit kända för dem, kanske via media, medan ytterligare andra gör en oriktad donation av en njure till transplantationssystemet för användning av alla patienter som behöver det.

Organdonation från levande donatorer räddar helt klart liv, förbättrar transplantationsresultat under vissa omständigheter och minskar mottagarnas väntetider. Det ökar också möjligheter för patienter utan levande donatorer att ta emot organ från avlidna donatorer. Det väcker dock en rad etiska frågor som inte har behandlats fullt ut.

Transplantation av organ från levande donatorer verkar bryta mot den traditionella första regeln för medicin&mdashprimum non nocere (framför allt, gör ingen skada)&mdash eftersom det innebär att ett friskt organ avlägsnas från en person för implantation i en annan person. En person blir patient för att gynna en annan person som redan är patient. I en undersökning av 100 levertransplantationskirurger fann Cotler och kollegor (2003) att 77 procent upplevde ett moraliskt dilemma när det gällde att utsätta en levande givare i riskzonen. Ändå instämde 72 procent också i att transplantationscentra har en skyldighet att erbjuda sina patienter möjligheten att transplantera med levande donatorer.

Eftersom kommitténs mandat kräver primär uppmärksamhet åt sätt att öka andelen organdonationer från avlidna donatorer, kommer denna rapport inte att ge en detaljerad diskussion om de vetenskapliga, kliniska och etiska frågorna som är involverade i organdonation från levande donatorer. Utskottet anser dock att det är viktigt att levande donation blir föremål för intensiv diskussion och studier. Det här kapitlet kan inte göra mer än att markera ett antal frågor och problem som kräver ytterligare uppmärksamhet.

Kommittén anser att det skulle vara lämpligt för Health Resources and Services Administration (HRSA), kanske i samarbete med andra organisationer, att upprätta en lämplig mekanism för att genomföra denna fullständiga och sedan länge försenade granskning, varav en del har genomförts av USA Institutionen för hälsa och mänskliga tjänster (DHHS) rådgivande kommitté för transplantation (ACOT). Ändå, även innan en fullständig granskning genomförs, finner kommittén motiverat för två rekommendationer för att öka och förbättra tillgänglig data och för att skydda givares rättigheter och välfärd (se Sammanfattning och rekommendationer nedan).

Detta kapitel inleds med en översikt över statistiken kring levande donation följt av en diskussion som belyser ett antal av de etiska frågorna. Kapitlet avslutas med att fokusera på behovet av ytterligare granskning av denna fråga och på kommitténs rekommendationer för att tillhandahålla oberoende givarförespråkarteam och följa upp hälsan hos levande donatorer.

BAKGRUND

De första framgångsrika organtransplantationerna involverade levande donatorer. 1954 tog kirurger vid Peter Brent Brigham Hospital i Boston bort en njure från en ung man och implanterade den i hans identiska tvillingbror (Merrill et al., 1956). Under 1960-talet gjorde utvecklingen inom transplantationsteknologi det möjligt för njurtransplantation att utvecklas till ett gångbart alternativ till hemodialys (Surman et al., 2005). Eftersom utvecklingen inom immunsuppressiv medicin tillät användningen av organ från icke-relaterade avlidna donatorer&mdashat först från individer som förklarats döda med hjälp av cirkulationskriterier och därefter från individer som förklarats döda med användning av neurologiska kriterier&mdashit utökade också poolen av potentiella levande njurgivare (Abecassis et. al., 2000 Surman et al., 2005). Transplantationscentra tillät initialt endast genetiskt relaterade familjemedlemmar att donera njurar. Under årens lopp har dock fler och fler patienter fått njurar från känslomässigt relaterade donatorer (de som inte har en genetisk koppling till donatorn men som ändå är nära, t.ex. makar och vänner), från bekanta och till och med från altruistiska främlingar (de som för närvarande inte är kända av mottagaren) (HRSA och SRTR, 2006).

Eftersom identifieringen av en levande donator är en ad hoc-process som till stor del involverar den potentiella mottagarens handlingar, är regeringens tillsyn över processen för levande donation begränsad. Enskilda transplantationscentra har till stor del burit ansvaret för donation av levande organ (Steinbrook, 2005). Även om Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) har samlat in och analyserat data om avlidna donatorer, är dess data om den levande donationsprocessen och om dess effekter på levande donatorer över tid ganska begränsade. En anledning till denna obalans är kanske att National Organ Transplant Act från 1984, som etablerade OPTN, inte tog upp levande donation. På den tiden var levande donation inte så stor andel av donationen som den har blivit sedan dess. Det finns därför stora luckor i tillgängliga data om levande donationer och dess effekter på donatorerna. OPTN har dock nyligen vidtagit åtgärder för att öka och förbättra uppgifterna om levande donatorer (Steinbrook, 2005).

Levande donation har blivit vanligare de senaste åren (Figur 9-1), med betydande ökningar av antalet icke-närstående donatorer under de senaste 10 åren (Figur 9-2). Från 1988 till december 2005 över 77 000

FIGUR 9-1 Relationer mellan levande givare och mottagare, 1995 till 2004.

KÄLLA: HRSA och SRTR (2006, tabell 2.8).

FIGUR 9-2 Relationer mellan levande givare och mottagare, 1995 och 2004.

KÄLLA: HRSA och SRTR (2006).

levande donationer förekom (OPTN, 2006 1 ). De flesta organ som doneras av levande donatorer är njurar, som utgjorde 95 procent av organen från levande donatorer som transplanterades 2005 (OPTN, 2006). År 1988 kom cirka 20 procent av de 8 873 njurarna som transplanterades (1 812 njurar) från levande donatorer (OPTN, 2006). Totalt genomfördes 16 477 njurtransplantationer under 2005, varav 9 915 (60,2 procent) av transplantationerna härrörde från donationer från avlidna och 6 562 (39,8 procent) härrörde från levande donationer (OPTN, 2006).

Från 2001 till 2003 var antalet levande donatorer något fler än antalet avlidna donatorer (även om de senare gav fler organ). Denna trend vände under 2004 och 2005 på grund av kraftiga ökningar av antalet avlidna donatorer (kapitel 2). Under det senaste och ett halvt decenniet har det blivit möjligt för levande donatorer att donera andra organ än njurar, inklusive partiell lever, partiell lunga och nu senast delar av tunntarmen. Därför är organdonation från levande donatorer inte en enda typ av aktivitet på grund av de olika organ som kan vara involverade, de olika förhållandena mellan potentiell nytta och risk, mångfalden av möjliga relationer mellan donator och mottagare och andra faktorer. .

Relationen mellan donator och mottagare har ofta betydelse för donatorns motivation för att ge ett organ. Den levande relaterade donatorn är genetiskt relaterad till mottagaren. Arbetsuppgifter och skyldigheter i samband med

Data tillhandahålls från de nationella datarapporterna på OPTN:s webbplats (http://www.optn.org). Uppgifterna som används i detta kapitel är aktuella från och med mars/april 2006. Uppgifterna på webbplatsen uppdateras kontinuerligt.

familjerelationer och roller väger ofta tungt på beslutet att donera, liksom känslomässiga band inom familjen, eftersom den levande närstående donatorn vanligtvis också är en känslomässigt relaterad. Stora etiska farhågor kring organdonation från levande relaterade donatorer fokuserar på möjligheten av otillbörlig påverkan och känslomässig press och tvång.

Däremot saknar den levande orelaterade donatorn genetiska band till mottagaren. Den levande orelaterade givaren och mottagaren kan vara känslomässigt släkt (t.ex. en make eller en vän), de kan vara kända för varandra men inte känslomässigt nära (t.ex. arbetskamrater), eller så kan de vara helt främlingar. Levande icke-närstående givare svarar på ett behov som kan komma till deras kännedom på olika sätt. De kan bli medvetna om en persons behov av ett orgel genom en delad personlig berättelse om en medarbetare, lärare, kyrkomedlem eller vän till familjen genom en berättelse i media eller genom en offentlig uppmaning, till exempel på en skylt, i en reklam eller på Internet. Även om organdonationer i sådana fall vanligtvis är riktade donationer, det vill säga organet riktas till en specifik patient i behov, finns det vissa fall av icke-riktad donation. Till exempel, som svar på bristen på transplanterbara organ, kan en levande icke-närstående donator helt enkelt vilja donera ett organ eller en del av ett organ anonymt för att rädda ett liv eller förbättra livskvaliteten för en annan person (Matas et al., 2000 Jacobs et al., 2004 Gilbert et al., 2005 Truog, 2005).

Andra modeller har dykt upp för att hantera situationer där en donator vill ge en njure till en viss individ men inte kan göra det på grund av inkompatibilitet. Det parade donatorutbytet är en quid pro quo-situation där två donatorer ger en njure, var och en till den andras avsedda mottagare, eftersom deras vävnad eller blodtyp är oförenlig med den från den ursprungligen avsedda mottagaren. Givarens motivation här är att säkerställa det bästa resultatet för hans eller hennes ursprungligen avsedda mottagare.

Ett annat arrangemang innebär en levande oriktad donation till poolen av transplanterbara njurar med den uttryckliga förväntningen att donatorns älskade kommer att få prioritet för en njure från en avliden donator. Till exempel har region 1 i United Network for Organ Sharing utarbetat ett utbyte av levande donatorlistor. I detta system tillhandahåller en levande givare som vill ge en njure till en patient men som inte kan göra det på grund av blodgrupp eller korsmatchningsinkompatibilitet en njure till systemet, och den ursprungligen avsedda mottagaren får sedan en njure från en avliden givare (Delmonico et al., 2004).

Under vissa omständigheter är det möjligt att utföra &ldquodominotransplantationer&rdquo där medicinska omständigheter tillåter att transplantationsmottagarens njure eller lever doneras till en annan person på väntelistan. Detta kan inträffa med specifika medicinska tillstånd (t.ex. familjär amyloid polyneuropati) eller med vissa hjärt-lungtransplantationer.

Variationerna av mottagare-donator relationer väcker ett antal specifika

etiska problem. Till exempel har värvning av levande donatorer blivit ett område för oro och diskussion efter några allmänt publicerade fall av värvning av organ via skyltar, tidningsannonser och Internet (t.ex. genom MatchingDonors.com) (Steinbrook, 2005 Truog, 2005) . I sådana fall, liksom i vissa andra typer av donationer från levande icke-närstående donatorer, fokuserar de etiska farhågorna på möjligheten att köpa och sälja organ samt på inverkan på en rättvis tilldelning av organ (Steinbrook, 2005).

RISK-NÖTTA FÖRHÅLLANDEN

Den etiska motiveringen för användningen av organ från levande donatorer börjar med en övervägande av de potentiella fördelarna, främst för mottagaren men också för donatorn, balanserat mot riskerna för donatorn, uppfattat i termer av både sannolikheten och storleken av skadan. . Innan en potentiell levande organdonator fattar beslutet att donera måste hon eller han ha en exakt förståelse för riskerna och de potentiella fördelarna som är förknippade med donationen. Men, som detta kapitel kommer att betona, är informationen som avslöjas för potentiella donatorer för att öka deras förståelse av riskerna oundvikligen otillräcklig eftersom till exempel de långsiktiga hälsoresultaten av levande donationer bara börjar utforskas, särskilt för icke-renala organ .

En acceptabel risk-nytta-kvot är en förutsättning för en levande organdonation. Även om begreppet &ldquorisk-benefit ratio&rdquo är vanligt, är en mer exakt formulering risk-sannolik nytta ratio. Eftersom termen &ldquorisk&rdquo återspeglar både sannolikheten och storleken av skada, kostnad eller börda, måste det jämförbara språket för nytta inkludera sannolikhet såväl som storlek, och därför är förhållandet mellan risk (sannolikhet och storleken av skada, kostnad eller börda). ) och trolig nytta. Därför, när detta kapitel använder den vanliga formuleringen &ldquorisk-benefit ratio&rdquo, är denna tolkning operativ.

En komplikation vid fastställandet av en risk-nytta-kvot för donation av levande organ är att givaren bär nästan alla risker. Mottagaren, å andra sidan, är den primära förmånstagaren på grund av den minskade väntetiden för ett organ, överlevnad och förbättrad hälsa och livskvalitet om transplantationen lyckas. Donatorn kan vara en sekundär förmånstagare, kanske få de psykosociala fördelar som följer av att donera ett organ till någon i nöd. Kort sagt, den levande givaren accepterar riskerna med större operationer för en annans medicinska fördel och eventuella psykosociala fördelar för sig själv (Spital, 2004). I denna situation är en risk-nyttaanalys alltså komplicerad och svår att genomföra.

Icke desto mindre måste transplantationsteamet och, idealiskt sett, ett oberoende donatorteam göra en bedömning om acceptansen av

risk-nytta-förhållandet för särskilda potentiella givare, som också måste göra sin egen bedömning. Transplantationsteamet och donatorteamet måste vara bekväma med förhållandet mellan risk och nytta innan de fortsätter. Till exempel kan de se riskerna som överdrivna för en viss potentiell donator på grund av något redan existerande medicinskt problem, till exempel ett tillstånd som kan öka risken för att hans eller hennes kvarvarande njure kan misslyckas under efterföljande år. Donatorn behöver också väga information om den potentiella mottagarens medicinska tillstånd och potentialen för en framgångsrik transplantation. Även om dessa team är överens om att förhållandet mellan risk och nytta är acceptabelt, måste den potentiella givaren, vars subjektiva bedömning är avgörande för beslutet, ändå göra sin egen bedömning. En negativ bedömning av endera parten utesluter donationen. Icke desto mindre återspeglar den potentiella givarens beslut ofta, åtminstone delvis, hans eller hennes relation till den potentiella mottagaren.

Levande givare rapporterar ofta att de får viktiga psykologiska och sociala fördelar av att utöva sin autonomi för att bli en levande givare. Typen av fördelar, både de som förväntas och de som faktiskt upplevs, varierar i viss mån beroende på typen av relation mellan givare och mottagare. När givaren är biologiskt och känslomässigt relaterad till mottagaren, kan givare uppleva ökad självkänsla för att ge en sådan gåva, tacksamhet från mottagaren, beröm från andra och så vidare. På samma sätt, även när givaren inte är relaterad till mottagaren, kan givare uppleva tillfredsställelsen av att ha utfört en altruistisk handling och kan få beröm från andra (Spital, 2004).

Det är dock svårt för transplantationsteam, oberoende donatorteam och potentiella donatorer själva att utföra sina analyser och bedömningar av risker, fördelar och risk-nytta-förhållanden på grund av ofullständiga data om hälsoresultaten av levande donation. Även för de mer än 67 000 levande donatorerna som donerade en njure till och med 2004 är uppgifterna om kortsiktiga hälsoresultat inte heltäckande, och det har gjorts lite långtidsuppföljning för att fastställa de fysiska och psykosociala effekterna av levande donation över tid. (Ellison et al., 2002 Matas et al., 2003 Davis och Delmonico, 2005 Ingelfinger, 2005). Ett exempel på behovet av uppföljningsdata är antalet patienter som efter att ha donerat en njure senare behöver njurtransplantation från och med 2002, en analys av OPTN-databasen identifierade 56 levande donatorer som senare hade fått en njurtransplantation eller väntade lista för njurtransplantation (Ellison et al., 2002).

För dem som har donerat delar av sin lever, lunga eller tarm kommer data om hälsoresultaten av donation från nyligen genomförda korttidsstudier som inte är heltäckande, lite är känt om de långsiktiga effekterna av dessa donationer (se, till exempel Renz och Roberts, 2000 Beavers et al., 2001 Bowdish och Barr, 2004 Bowdish et al., 2004).

Icke desto mindre, på grundval av de för närvarande tillgängliga uppgifterna, är det uppenbart att risk-nytta-förhållandet till stor del beror på vilket organ eller organdel som ska

doneras eftersom riskerna för dödlighet och sjuklighet till följd av donation varierar mycket beroende på vilket organ eller organdel som doneras. Risk-nytta-förhållandet beror också på givarens motivation, vilket är nära kopplat till den typ av relation som finns mellan givaren och mottagaren. En mycket motiverad givare kan dra betydande psykologisk nytta av sin donation och kan därför vara villig att ta större risker. Oavsett vilket organ som doneras kan dock komplikationer uppstå vid tidpunkten för donatorupparbetningen, under och kort efter operationen eller långt efter donationen.

Dessutom kan donationshandlingen resultera i vissa negativa psykosociala konsekvenser. Till exempel kan kvardröjande hälsoproblem försena eller förhindra återgång till arbetet och kan skapa svårigheter att få liv-, hälso- och handikappförsäkring (Russo och Brown, 2003). Dessutom kan givaren ställas inför betydande ekonomiska kostnader. Dessa kostnader, som kan vara ett stort hinder för potentiella givare, inkluderar förlorade löner samt resor, logi och andra utgifter. Av dessa skäl har den federala regeringen och transplantationsorganisationer börjat vidta åtgärder för att göra organdonation så ekonomiskt neutral som möjligt. 1999 antog den amerikanska kongressen Organ Donor Leave Act (Public Law 106-56). Denna lag tillåter federala anställda att ta 7 dagars betald ledighet för att vara benmärgsdonator och 30 dagars betald ledighet för att vara en solid-organdonator. Ett antal stater och många privata företag har följt efter och har skapat liknande ledighetsbestämmelser för sina anställda (Davis och Delmonico, 2005 NCSL, 2006). Ansträngningar pågår också för att implementera bestämmelsen i lagen om förbättring av organdonationer och tillfrisknande (Public Law 108-216) som föreskriver genomförandet av program som skulle ge ersättning för utgifter för resor och uppehälle och tillfälliga icke-medicinska utgifter för levande organdonatorer ( Davis och Delmonico, 2005).

ANDRA ETISKA ÖVERVÄGANDEN

Utöver de etiska överväganden som ingår i risk-nytta analyser och bedömningar, väcker donation av levande organ flera andra etiska farhågor. Oavsett förhållandet mellan den potentiella givaren och mottagaren är det avgörande att den potentiella givaren är tillräckligt informerad och att beslutet fattas i en miljö som främjar genomtänkt beslutsfattande utan otillbörlig påverkan eller tvång.

Informerat samtycke

Etiskt försvarbar donation av levande organ förutsätter den behöriga donatorns frivilliga informerade samtycke. Kompetens eller kapacitet avser i detta sammanhang den presumtiva givarens förmåga att förstå det relevanta

information i relation till hans eller hennes personliga värderingar och intressen och att på den grunden fatta ett genomtänkt beslut om donation. När individen som utvärderas för levande donation saknar kapacitet att fatta ett sådant beslut, kan han eller hon strängt taget inte vara en &ldquodonator,&rdquo, en som kompetent bestämmer sig för att donera. En sådan individ kan bara vara en &ldquokälla&rdquo av organen, även om en sådan källa till organ ibland löst kallas &ldquodonator.&rdquo Även om barn och vissa vuxna som är inkompetenta eller tveksamt kompetenta att fatta komplexa hälsorelaterade beslut ibland är inblandade i livet. donation, med de beslut som fattas av andra, är sådana donationer svåra att motivera etiskt och måste åtminstone uppfylla särskilda materiella och processuella villkor. Diskussioner kring frågorna kring barn som levande organdonatorer fortsätter (se t.ex. Ross, 1998 Abecassis et al., 2000 Delmonico och Harmon, 2002 Holm, 2004 Jansen, 2004 Ladd, 2004 Zinner, 2004).

Ändå, även när individer är kompetenta, kan problem med kommunikation äventyra processen för informerat samtycke i levande donation såväl som i andra sammanhang, såsom terapi och forskning (Beauchamp och Childress, 2001) (kapitel 3). Dessutom kan de nära affektiva banden i de flesta donationer som involverar relaterade givare leda till att den presumtiva givaren fattar ett beslut om att donera innan han eller hon fullt ut får och förstår all relevant information, särskilt om riskerna (Simmons et al., 1987) . Vetskapen om att en närstående behöver en livräddande eller livsförbättrande transplantation kan vara tillräckligt kraftfull i sig för att få individen att gå med på att donera ett organ eller en del av ett organ utan omfattande övervägande.

Målet med processen för informerat samtycke i levande donation är adekvat informerat samtycke. Även om individen omedelbart går med på att donera, är det lämpligt att tillhandahålla en mängd relevant information och att ställa frågor till den potentiella givaren för att säkerställa att han eller hon har en adekvat förståelse för donationshandlingen och dess möjliga och sannolika effekter. I ljuset av den potentiella donatorns önskan att hjälpa en nära och kära, måste transplantationsteamet och donatorteamet så tydligt som möjligt indikera för den potentiella donatorn den presumtiva mottagarens behov, möjliga medicinska alternativ och chanserna för ett framgångsrikt resultat. Patientens upplevda behov är viktigt i den potentiella donatorns risk-nytta-kalkyl, men det är också patientens sannolika utfall.

Ändå kan adekvat förståelse (d.v.s. tillräcklig förståelse för informerat samtycke till levande donation) vara svårt och kanske omöjligt för presumtiva givare att uppnå på grund av ofullständiga och begränsade uppgifter om givarresultat. Robust informerat samtycke förblir således ett svårfångat ideal eftersom data om specifika hälsorisker och andra risker inte har samlats in och analyserats noggrant. Till exempel är lite känt om tiden för återhämtning arten och omfattningen av efterföljande sjukligheter och

komplikationer, eller till och med dödsfall de ekonomiska konsekvenserna av levande donation, inklusive egna kostnader eller påverkan av levande donation på att erhålla eller upprätthålla hälso- och livförsäkring. Därför är det viktigt att utveckla register som kan spåra sådana resultat för levande givare.

För några år sedan gav DHHS rådgivande kommitté för transplantation flera rekommendationer om levande donation som krävde skapandet av en databas med data om hälsoresultaten för alla levande donatorer (ACOT, 2005). I maj 2005 noterade ACOT den fortsatta bristen på ett donatorregister och upprepade sin oro för att bestämmelserna i informerat samtycke från levande donatorer inte kan uppfyllas utan att det finns ett register för levande donatorer (ACOT, 2005).

Frivilligt samtycke

Allmänna etiska frågor fokuserar på en potentiell givares kompetens, nivå av förståelse och frivilliga val, oavsett förhållandet mellan givaren och mottagaren. När den presumtiva givaren är släkt med mottagaren, vilket vanligtvis involverar nära affektiva band såväl som det genetiska förhållandet, fokuserar specifika farhågor på farorna med otillbörlig påverkan, påtryckningar och tvång, även om han eller hon är kompetent, har fått adekvat information , och verkar förstå den informationen.

Det är viktigt att utveckla mekanismer och förfaranden för att säkerställa frivilligheten i den potentiella givarens beslut. Eftersom de potentiella givarens intressen ibland kan komma i konflikt med den potentiella mottagarens intressen (och kanske med mottagarens familjs intressen, som också är den potentiella givarens familj), behövs en konfidentiell process för utvärdering och urval av givare, med särskilt uppmärksamhet på deras vilja att donera. Potentiella donatorer känner sig ibland instängda i en process som de inte vet hur de ska stoppa utan att äventyra deras relationer med familjemedlemmar eller andra människor. En givarförespråkare kan ofta vara till hjälp under sådana omständigheter. Transplantationsteamet eller givarens förespråkare kan ibland tycka att det är berättigat att erbjuda en medicinsk ursäkt för att den potentiella givaren ska kunna slippa trycket från donationen och ändå skydda sina relationer med familjen och andra som har ett intresse av transplantationen. Till exempel, i en undersökning av 100 levertransplantationskirurger, angav 87 procent att "de skulle ge ett medicinskt eller tekniskt skäl som utesluter donation" om den potentiella donatorn ändrade sig angående donation (Cotler et al., 2003, s. 640) .

Transplantationsteam och givarförespråkare måste också inse att det, av dåligt förstådda skäl, finns en slående obalans mellan könen vid levande njurtransplantationer: kvinnor donerar njurar i en betydligt högre takt än män. Till exempel, 2005 var 59,2 procent av de levande njurdonatorerna kvinnor, vilket fortsätter en långsiktig trend där kvinnor utgör 56

till 59 procent av de levande njurdonationerna varje år (OPTN, 2006). Genom att undersöka data för levande njurtransplantationer mellan 1990 och 1999, observerade Kayler och kollegor (2003, s. 15) att &ldquoDen högre förekomsten av njursjukdom i slutstadiet bland män och den svaga övervikten av kvinnor i den allmänna befolkningen inte förklarade dessa kön. skillnader&hellip. Könsskillnader i transplantation av levande donatorer är ett resultat av en högre andel donationer från hustru till man och oproportionerliga donationer från kvinnor till män bland biologiska släktingar och orelaterade par.&rdquo Detta citat beskriver men förklarar inte varför kvinnor donerar oftare. En mycket tidigare studie, som behöver uppdateras, indikerade att män och kvinnor donerar i ungefär samma takt när de uppmanas att göra det och föreslog att kvinnor tillfrågades oftare (Simmons, 1981). Transplantations- och donatorteam måste ta hand om alla faktorer, såsom maktobalanser, som kan leda till att särskilda individer pekas ut som potentiella donatorer och pressar dem att donera.

Donationer, inte försäljning

En etisk oro kring levande icke-relaterad donation som ofta uppstår är att organet faktiskt säljs eller, åtminstone, att ekonomiska incitament delvis motiverar donationen. Till exempel har sådana farhågor uppstått när det gäller värvningar på Internet (Steinbrook, 2005). Pengar kan också vara en faktor i levande donationer. Oavsett sammanhang är kompensation för organ olagligt enligt avsnitt 301 i National Organ Transplant Act: &ldquoDet ska vara olagligt för någon person att medvetet förvärva, ta emot eller på annat sätt överföra något mänskligt organ mot värdefull övervägande&rdquo (Public Law 98-507). Att kompensera levande donatorer öppnar för möjligheten att utnyttja fattiga och underprivilegierade människor och ökar också risken för att potentiella donatorer undanhåller relevant medicinsk information.

Kommitténs skäl för att avvisa en marknad för organ från avlidna individer (kapitel 8) gäller med ännu större kraft på en marknad med organ från levande människor. Dessa skäl gäller även om ett fåtal analytiker hävdar att det skulle vara effektivt och kostnadseffektivt att betala individer så mycket som 90 000 USD för att tillhandahålla en njure för transplantation och till och med föreslå ändringar i lagarna för att tillåta en sådan betalning på en reglerad marknad (Matas och Schnitzler, 2003 Matas, 2004). Dessa förslag har ännu inte fått genomslag i USA eftersom de är oförenliga med de grundläggande värderingar och normer som styr transplantation (Delmonico et al., 2002) och eftersom internationella marknader för organ från levande individer verkar involvera exploatering av relativt fattiga människor och otillräckligt informerat och kanske manipulerat samtycke, samt i många fall negativa konsekvenser för både säljare och köpare. Även om

direktförsäljning av organ har diskuterats i flera decennier, den har fördömts av de flesta nationella och internationella statliga organisationer och yrkesorganisationer på grund av oro över brott mot mänskliga rättigheter, oförmågan att få tillräckligt informerat samtycke och utnyttjande av utsatta människor, som ofta är sårbara. på grund av fattigdom (Marshall och Daar, 1998). Även om vissa hävdar att en reglerad marknad skulle vara en bättre lösning än ett förbud, tvivlar kritiker på att den skulle kunna undvika alla dessa negativa konsekvenser. Dessutom oroar de sig för den bredare samhälleliga inverkan som kommersifiering av organ har på den mänskliga värdigheten.

Dessa etiska betänkligheter gäller även marknader för organ som verkar, ofta olagligt, i andra länder och attraherar en internationell kundkrets (Scheper-Hughes, 2000). Goyal och kollegor (2002) genomförde en tvärsnittsundersökning av 305 individer i Chennai, Indien, som hade sålt en av sina njurar. Nittiosex procent av de tillfrågade uppgav att det var deras motivation att betala av skulder, men att sälja en njure gav inte någon långsiktig ekonomisk fördel bland de intervjuade. Resultaten av studien visade på en tredjedels minskning av familjens inkomst, och majoriteten av deltagarna var fortfarande skuldsatta och levde under fattigdomsgränsen vid tidpunkten för undersökningen (i genomsnitt 6 år efter att de sålt sin njure). 86 procent av de intervjuade rapporterade försämring av sitt hälsotillstånd efter nefrektomi.

Förutom riskerna för säljarna av en njure skapar så kallad medicinsk turism ofta problem för köparna. En studie från 2005 av hälsoresultaten för 16 individer (främst från Makedonien) 10 år efter att de hade köpt organ från levande obesläktade donatorer (främst i Indien) fann relativt dåliga resultat och flera dödsfall till följd av allvarliga lunginfektioner på grund av sepsis, hepatit B med levercirros och andra komplikationer. Två patienter dog under den första månaden och två patienter dog i slutet av det första året efter transplantationen (Ivanovski et al., 2005). Dessa resultat tyder på att kirurgiska och medicinska komplikationer till följd av sådana transplantationsmetoder kan uppväga fördelarna, alla andra etiska frågor bortsett från (Ivanovski et al., 2005).

NÄSTA STEG

Även om kommittén anser att hela praxisen med organdonation av levande donatorer nu behöver en noggrann översyn och utvärdering på egen hand, ger kommittén under tiden några specifika rekommendationer, som bygger på etiska problem och förslag som redan finns inom transplantationssamhället och ritar. om de etiska perspektiv som ligger till grund för denna rapport (kapitel 3). Etiska behov inkluderar generering av bättre information (genom ett register för levande donatorer utan njurar och ett register eller rigor-

ous provstudier för njurdonatorer) för förbättrade risk-nytta-analyser av transplantationsteam, donatorförespråkare och de potentiella donatorerna själva ett kliniskt engagemang för donatorns välfärd som patient före, under och efter donationen kraftfulla ansträngningar för att säkerställa rättvisa och icke-exploatering i valet av givare och för att säkerställa den presumtiva givarens förståelse och frivilliga beslut och den ökade användningen av oberoende givares förespråkarteam. De specifika rekommendationerna som följer är särskilt viktiga för partiell levertransplantation och partiell lungtransplantation på grund av deras större medicinska risker och otillräckliga data om dessa risker, men de skulle också vara värdefulla i samband med njurtransplantation. Dessa rekommendationer är faktiskt avgörande för att främja och skydda den potentiella givarens frivilliga och informerade samtycke i ett icke exploaterande sammanhang.

Oberoende donatoradvokatteam

För att avgöra vilka potentiella levande donatorer som kommer att accepteras, fungerar transplantationsteam som etiska grindvakter, med mindre samhällelig tillsyn än vad som sker i stora delar av transplantation. Dessutom kan de ha en inneboende intressekonflikt eftersom de försöker skaffa ett organ för patienter på väntelistan samtidigt som de tar ett stort ansvar gentemot potentiella och faktiska donatorer.

Utvecklingen och användningen av ett oberoende givareteam som fokuserar på givarens behov är av största vikt. Ett sådant team kan bäst skydda givaren om det erbjuder den tvärvetenskapliga expertis som behövs för att ta itu med hela skalan av medicinska, etiska, sociala och psykologiska frågor och frågor. Varje team bör inkludera en läkare med erfarenhet av transplantation, en socialarbetare eller annan mentalvårdspersonal med erfarenhet av att tolka donatormotiver och hantera intrafamiliella konflikter, samt en sjuksköterska. Oavsett om dessa hälso- och sjukvårdspersonal eller en annan grupp av hälso- och sjukvårdspersonal är inblandade, är målet att tillhandahålla den expertis och de färdigheter som krävs för att säkerställa (1) att den potentiella donatorn på ett adekvat sätt förstår riskerna som omger hans eller hennes donation och inser de osäkerheter som är involverade, särskilt i frånvaron av heltäckande data om utfall, och (2) att den potentiella donatorn fattar ett frivilligt beslut om donation utan onödigt tryck eller tvång från familjemedlemmar eller av någon annan. Med fokus på givarens välbefinnande och rättigheter kan donatorteamet också fungera som en säkerhetsventil genom att tillhandahålla en konfidentiell utväg för presumtiva givare som tror att de utsätts för press eller tvingas donera.