Information

Varför producerar inte oligodendrocyter neurilemma

Varför producerar inte oligodendrocyter neurilemma


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Jag sökte i litteratur relaterad till neurilemma och oligodendrocyt och stötte på dessa rader från WP (Neurilemma)

Oligodendrocyter har inte neurilemma eftersom överskott av cytoplasma riktas centralt mot oligodendrocytens cellkropp.

Jag försökte spåra fler vetenskapliga artiklar i detta sammanhang men jag var inte nöjd.

Så min fråga är: Varför producerar inte oligodendrocyter neurilemma. Alla referensartiklar skulle också hjälpa.


Detta uttalande görs genom att kontrastera oligodendrocyter med Schwann-celler. Båda dessa celltyper är gliaceller involverade i myelinisering av neuroner, men deras morfologi (form) är annorlunda.

Oligodendrocyter i CNS "når ut" med utökade processer som sedan omsluter axoner som en myelinskida. Du kan föreställa dig en bläckfisk som sträcker ut armarna som sedan loopar runt en pinne. Som en bläckfisk har de flera armar, och varje arm kan täcka olika axon. Kärnan och andra cellulära maskineri finns i "huvudet" på bläckfisken.

Schwann-celler i PNS lindar istället runt ett enda axon. Du kan tänka på dem mer som ett stekt ägg, virat runt en pinne. Äggvitan är myelineringen, äggulan är kärnan. Det yttersta omslaget är där alla andra maskiner i cellen finns, och detta område kallas neurilemmat.

Den faktiska närvaron/frånvaron av neurilemmat är inte så viktig för myeliniseringens funktion, det är bara en annan form på cellerna.


Vi kan ha missförstått myelin

Nervvävnaden i vår ryggmärg och hjärna är synligt uppdelad i grå och vit substans. Även om dessa två typer av vävnader ser ganska olika ut, är de båda sammansatta av liknande populationer av levande celler. Skillnaden kommer från en typ av biologisk isolering som kallas myelin. Med andra ord är vit substans som en elektrisk ledning som är isolerad och grå substans är bara nakna ledningar. Det är frestande att beskriva nerver som små buntar av elektriska ledningar inkapslade i isolering. Men är det verkligen det bästa sättet att tänka på dem? I den här artikeln kommer vi att undersöka hur du kan ha blivit vilseledd om myelin som en inert isolator.


Autoantikroppar vid trauma från centrala nervsystemet: nya gränser för diagnos- och prognosbiomarkörer

Firas H. Kobeissy, . Kevin K. Wang, i Biomarkers for Traumatic Brain Injury, 2020

29.2.8.4 Acetylkolinreceptor (α7 ACR)

En annan kandidat för neural autoantigen är α7-subenhet av acetylkolinreceptor (α7 ACR). Signaltransduktion efter bindning av receptorn stöder neuronal plasticitet och undertrycker utsöndringen av proinflammatoriska cytokiner som TNF-α [128,129]. Blodserumnivåer av α7 ACR-autoantikroppar mot flera fragment av ACR mättes hos barn med olika svårighetsgrad av TBI. Resultaten visade att nivån av autoantikroppar mot olika fragment av ACR är proportionell mot graden av trauma under den första veckan av förolämpningen [106]. Dessa fynd framhävde hypotesen att en inflammatorisk reaktion aktiveras tillsammans med störningen av BBB intensifierar läckaget av strukturella neuronala komponenter in i den perifera cirkulationen vilket leder till produktion av autoantikroppar mot dem.


Hur skiljer sig myeliniseringsprocessen i det centrala nervsystemet och det perifera nervsystemet?

Myelinskidan bildas i CNS av Oligodendrocyter men i PNS av Schwann-celler.

Förklaring:

Myelinskidan är lindad runt nervcellernas axoner i både centrala och perifera nervsystem. Detta kallas myelinisering. Myelinisering ger den elektriska isoleringen av neuroner.

I CNS (centrala nervsystemet) är oligodendrocyter ansvarig för myelinisering av neuronala axoner. Dessa celler har processer som sveper runt axonerna för att bilda myelinskida. En oligodendrocyt bildar myelinskida för flera neuroner (från 3 till 50 neuroner).

I PNS (perifera nervsystemet) bildas myelinskidan av Schwann-cellen. i motsats till oligodendrocyter ger en Schwann-cell myelinering för ett axon (faktiskt bara ett segment av ett axon).

Myelinisering i CNS och PNS:


Schwann-celler vs oligodendrocyter

Schwann-celler är mycket lika de oligodendrocyter som finns i centrala nervsystemet. Det finns dock en viktig skillnad. Oligodendrocyter ansluter till flera olika nervceller och bildar myelinskidor runt varje. Däremot omger Schwann-celler bara en nervcell – och det finns ofta många Schwann-celler som omger en enda nervcell.

Denna skillnad beror främst på de olika strukturerna och funktionerna hos nervceller i det centrala och perifera nervsystemet. I det centrala nervsystemet är nervceller tätt packade och måste hållas mycket nära varandra. Därför kan en oligodendrocyt lätt nå och skydda många olika neuroner och hålla dem på plats. Däremot finns det få nerver i det perifera nervsystemet. Många Schwann-celler kan omge dessa mycket långa nervceller, vilket hjälper till att överföra signaler till de mest avlägsna delarna av kroppen!


Effekten av astrocytiska roller på oligodendrocythärstamning

En energileverantör

Den vuxna hjärnan upptar bara 2% av vår kropps vikt men förbrukar nästan 20% av glukos och syre. Det finns ingen direkt glukoslagring i våra hjärnceller. Under normala fysiologiska förhållanden tar astrocyter och oligodendrocyter in glukos direkt från de omgivande blodkärlen genom glukostransportör 1(GLUT1). Men under hypoglykemi eller aglykemi, såväl som under perioden med ökad neurala aktiviteter, är astrocythärledd glykogen den huvudsakliga energikällan (Brown et al., 2003). Astrocyter är det enda förrådet för glykogenpartiklar i däggdjurens CNS eftersom glykogenesen endast är begränsad till astrocyter (Cataldo och Broadwell, 1986) och även eftersom astrocytiska ändfötter täcker mer än 90 % av hjärnans kärl, vilket gör dem absolut dominerande för att få glukos . Som sådana är de lagringsplatsen för glykogen (Baltan, 2015).

Astrocytiskt glykogen frigörs i form av laktat genom glykolys vid behov, och laktat transporteras genom monokarboxylattransportör (MCT) till omgivande parenkymceller. Gliaceller uttrycker både MCT1 och MCT4. MCT1-uttryck är mycket mer uttalat i oligodendrocyter än astrocyter (Baltan, 2015). Som sådan tyder detta på att oligodendrocyter behöver mycket laktat via MCT1 från både astrocyter och blodcirkulationen som en energikälla och en föregångare till lipider för att bygga kolskelett. Oxidationshastigheten för laktat är högre och hastigheten för lipidsyntes från laktat är minst sex gånger högre i oligodendrocyter än de i astrocyter eller neuroner (Sánchez-Abarca et al., 2001 Rinholm et al., 2011). Oligodendrocyter använder aktivt laktat genom oxidation och lipogenes som krävs för att syntetisera myelin, ett specialiserat lipidrikt membran. Det har visat sig att oligodendrocyter är mer känsliga för ischemi eller hypoxi än neuroner (Pantoni et al., 1996). Detta kan vara en av de mottagliga orsakerna som begränsar deras förmåga att återmyelinera eller reparera skadade myelinområden. Fibrösa astrocyter i vit substans uppvisar mycket höga glukosoxidationshastigheter genom den pyruvatdehydrogenaskatalyserade reaktionen och genom trikarboxylsyracykeln, medan protoplasmatiska astrocyter i grå substans visar hög biosyntetisk aktivitet (Sánchez-Abarca et al., 2001). Det är dock oklart om prioriteringen av astrocytiska funktioner motsvarar deras fysiologiska verkan i olika regioner och som sådan kräver detta ytterligare undersökande forskning.

När glukosnivåerna är låga är L-laktat snarare än D-laktat ansvarigt för att skydda oligodendrocyter och OPC och som sådan räddar myeliniseringen från minskningen (Brown et al., 2003 Rinholm et al., 2011). När glukos är tillräckligt, kan laktat också föredras framför glukos som ett substrat för myelinproduktion (Rinholm et al., 2011 Baltan, 2015), vilket innebär att oligodendrocythärstamning kan behöva ytterligare energi- och kolkällor även vid normala glukosnivåer. 1994 föreslogs hypotesen om astrocyte—neuron lactate transfer shuttle (ANLTS), som angav att laktat som frigörs från astrocyter genom glykolys skulle kunna riktas enkelriktad trafik via MCT från astrocyter till neuroner (Pellerin och Magistretti, 1994). Detta väckte frågan om det finns en liknande “lactate-skyttel” i vit substans. Astrocyter kan leverera laktat till axoner vid platsen för noder av Ranvier (Baltan, 2015). Det har visat sig att oligodendrocyter in vitro och in vivo konsumera inte utan är snarare en potentiell källa till laktat för att stödja axonfunktionen. Dessa fynd indikerar eller tyder på involveringen av en myelinoberoende mekanism för axonförlust (Funfschilling et al., 2012). Huruvida det finns laktattransfer mellan astrocyter och oligodendrocyter och hur de samordnar sig för att tillföra laktatet till axoner är värda mycket uppmärksamhet.

En deltagare av immunologiska och inflammatoriska funktioner

Det finns växande bevis som visar att astrocyter fungerar som ett slags immunceller. De deltar i bildningen av BBB, utsöndrar cytokiner och inflammatoriska mediatorer, reglerar funktioner hos mikroglia/makrofagceller, samt presenterar antigen via större histokompatibilitetskomplex och indirekt eller direkt fagocytos. Olika observationer tyder starkt på att astrocyter deltar i tvåvägskommunikation med immun- och inflammatoriska celler och därigenom spelar en oersättlig roll för att reglera CNS-immuna och inflammatoriska reaktioner (Hamby et al., 2012 Sofroniew, 2014), beroende på olika utlösta signalvägar, platser och tider.

Transkriptionsfaktor nukleär faktor kappa B (NF-㮫) verkar ha en viktig roll för att förstå den inflammatoriska effekten av astrocyter på oligodendrocyter. Transgen teknologi (särskilt deletionsexperimenten) representerar en nyhet in vivo verktyg som används för att främja vår förståelse av NF-㮫:s roll på astrocyter och oligodendrocyter. Till exempel görs en musmodell av GFAP—I㮫α𠄽ominant-negativ (dn) genom att inaktivera NF-㮫 i astrocyter genom överuttryck av en dn-form av NF-㮫 superrepressor x003BABα-dn) under kontroll av GFAP-promotorn. I denna modell är oligodendrocyter skyddade via minskad immuncellsinfiltration (Brambilla et al., 2014) och nedreglering av adhesionsmolekyler och kemokiner (Brambilla et al., 2009) vid akut eller kroniskt stadium av experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE). Dessa molekyler och kemokiner inkluderar makrofager/granulocyter (CD45 hi CD11b), MHCII+ makrofager/granulocyter, B-celler (B220), aktiverade B-celler (B220MHCII), naturliga mördare (NK1.1), CD4 T-celler, ICAM-1, VCAM -1, Itg-β5, Itg-β7, CXCL9, CXCL10 och deras receptor CXCR3 etc. Vid 6 dagar efter inducering av re-myelinisering av EAE-modellen i GFAP—I㮫α𠄽n möss, ökade oligodendrogenes, snarare än antalet förändringar fördelade runt OPCs, är. Det tyder på att den antiinflammatoriska nischen nära lesionen i GFAP-I㮫α-dn-gruppen är mer tillåtande för differentieringen av OPC till mogna oligodendrocyter (Brambilla et al., 2009). Villkorlig radering av relaterade faktorer i astrocytiska NF-㮫-vägar, såsom Act1 (Raasch et al., 2011 Kang et al., 2013b), IkB-kinas 2 (Raasch et al., 2011), NEMO (van Loo et al. ., 2006) och så vidare, leder till dess inaktivitet och utövar därigenom ett skyddande inflytande på cellerna i oligodendrocytlinjen genom att hämma frisättningen av pro-inflammatoriska faktorer. Laquinimod (LAQ), en ny oral immunmodulerande förening för skov och remittering av multipel skleros (RRMS), kan lindra myelinskada via nedreglerar NF-㮫-aktivering i astrocyter snarare än i mikroglia in vivo och in vitro (Br࿌k et al., 2012).

Kemokiner representerar en annan välkänd molekylär signal uttryckt av astrocyter som påverkar oligodendrocyternas biologiska beteende. Astrocytkonditionerade media som samlats in från astrocyter som i förväg exponerats för pro-inflammatoriska supernatanter leder till minskad OPC-differentiering utan att uppenbarligen öka celldöden genom astrocythärledd CXCL10 (Moore et al., 2015). Borttagning av astrocytisk CXCL10 fördröjer den kliniska starten men påverkar inte progressiv axonförlust hos EAE-möss (Mills Ko et al., 2014). Astrocyter uttrycker tillfälligt en hög nivå av CXCL1 under utvecklingen av ryggmärgen, och CXCL1-medierad signalering genom dess receptor CXCR2 på OPC främjar deras spridning via en blodplättshärledd tillväxtfaktor (PDGF)-AA-driven mekanism och hämmar migration (Tsai et al., 2002). Mössmodellerna med villkorad gendeletion av CCL2 (även som monocyt kemoattraktant protein-1, MCP-1) från astrocyter har mindre allvarlig EAE sent i sjukdomen och långsam progression av axonförlust i ryggmärgen, vilket involverar signifikant minskande ackumulering av klassiskt aktiverade M1 mikroglia ( Moreno et al., 2014), mindre makrofager och T-cellsinflammation (Kim et al., 2014), bristen på leukocytpenetration och störd claudin -5 vid BBB i CNS (Paul et al., 2014). Effekterna av CCL2-deletion i astrocyter på akut stadium eller uppkomst av EAE är dock olika och motiverar ytterligare forskning (Kim et al., 2014 Moreno et al., 2014). (Bord 1).

Tabell 1. Effekten av astrocythärledda faktorer på oligodendrocytlinje eller EAE.

Astrocyter utsöndrar också cytokiner som direkt eller indirekt modulerar oligodendrocythärkomst och myelinering. I råttmodeller av periventrikulär skada på vit substans (PWMD) orsakad av hypoxisk exponering under den perinatala perioden, inducerar astrocythärledd tumörnekrosfaktor (TNF)-α och interleukin (IL)-1β apoptos av oligodendrocyter (Deng) et al., 2014). Däremot kan elektiv stimulering av human TNF recptor2 (TNFR2) på astrocyter främja OPC:s differentiering till mogna oligodendrocyter genom utsöndring av leukemihämmande faktor (LIF) via PI3K-PKB/Akt-väg (Fischer et al., 2014). Interferon (IFN)-γ fungerar som ett pro-inflammatoriskt cytokin i det tidiga skedet av EAE. Men hos transgena möss som uttrycker en signaleringsbrist dominant negativ IFN-γ-receptor 1 specifikt på astrocyter (GFAPγR1△-möss), begränsar IFN-γ-signalering till astrocyter demyelinisering under akut remission och reglerar således inflammation. (Hindinger et al., 2012), vilket indikerar att astrocyter deltar i att begränsa CNS-autoimmun sjukdom beroende på en neuroprotektiv signalväg via engagemang av IFN-γ-receptorer. Transformerande tillväxtfaktor (TGF) 㬡-inducerad aktivering av Jagged1-Notch1-signalering i astrocyter via ALK5 och Smad3 kan påverka storleken och differentieringen av OPC-poolen i det mänskliga CNS (Zhang et al., 2010). Sammantaget har astrocythärledda immunologiska och inflammatoriska faktorer varierande effekter på oligodendrocythärstamning på kontextspecifika sätt.

En källa till trofiska faktorer och järn

Astrocyter utsöndrar många tropiska faktorer som påverkar oligodendrocythärstamningen under utveckling och remyelinisering och är en oumbärlig del av astrocytisk antiinflammatorisk funktion. Astrocyter är huvudproducenten av PDGF (Kernt et al., 2010) som skulle kunna förstärkas av IFN-γ, IL-5 och IL-17 (Moore et al., 2015) i CNS, vilket tyder på utsöndring av astrocyt- härledd PDGF kan regleras genom inflammatoriska stimuleringar. PDGF är en viktig överlevnadsfaktor för OPC och stimulerar OPC att antingen föröka sig eller differentiera till mogna oligodendrocyter, beroende på utvecklingsstadiet för progenitorcellerna (Gard et al., 1995). Även om astrocythärledd PDGF ökar OPC-densiteten antingen under utveckling eller i fokala demyeliniserade lesioner, finns det ingen skillnad i tidsförloppet eller omfattningen av remyelinisering mellan PDGF-ökad grupp och vildtypsgrupp (Woodruff et al., 2004), vilket indikerar Tillgängligheten av OPC är inte den kritiska begränsningen av remyelinisering.

Fibroblasttillväxtfaktor-2 (FGF-2), uttryckt av både neuroner och glia under utveckling, kommer huvudsakligen från astrocyter efter myelinskada (Messersmith et al., 2000). Det är en potent mitogen för OPC och för det mesta relaterad till framgångsrik återmyelinisering (Messersmith et al., 2000 Albrecht et al., 2003 Hesp et al., 2015). Applicering av FGF-2 blir emellertid ibland ett handikapp för myelinreparation. FGF-2 i kombination med PDGF främjar OPCs förnyelse men förhindrar deras differentiering (Clarner et al., 2011 Ogata et al., 2011). Förhöjd FGF-2 leder till allvarliga störningar av mogna oligodendrocyter och en markant förlust av myelin (Butt och Dinsdale, 2005) eller till och med omvandlar mogna oligodendrocyter till en ny fenotyp (Bansal och Pfeiffer, 1997). Hur astrocytisk FGF-2 utövar sitt inflytande beror på statusen för oligodendrocythärstamningen.

Ciliär neurotrofisk faktor (CNTF) produceras av astrocyter och neuroner i CNS. Det är en viktig överlevnadsfaktor för oligodendrocyter, främjar OPC:s differentiering till mogna myelinbildande celler, hjälper differentierade oligodendrocyter att syntetisera myelin och skyddar oligodendrocyter från inflammatorisk förolämpning (Stankoff et al., 2002 Modi et al., 2013). Insulinlik tillväxtfaktor-1 (IGF-1) uttrycks brett i CNS och dess uttryck i astrocyter ökar under och efter olika CNS-skador (Lee et al., 1996). Astrocytisk IGF-1 främjar en signifikant ökning av antalet oligodendrocyter och myelin in vivo genom att direkt påverka signalering av IGF typ 1-receptor (IGF1R) i cellerna i oligodendrocythärstamningen under normal oligodendrocytutveckling och myelinisering (Zeger et al., 2007). IGF bidrar också till OPC:s överlevnad och ökar differentieringen (Zumkeller, 1997). Leukemihämmande faktor (LIF) uttryckt av astrocyter är låg eller ej detekterbar i normal vuxen vävnad (Aloisi et al., 1994). Den ökas av TNFR2-medierad aktivering av PI3K-PKB/Akt-vägen i primära astrocyter, vilket främjar OPC:s differentiering till mogna myeliniserande oligodendrocyter (Fischer et al., 2014). Astrocyter frisätter LIF som svar på ATP som frigörs från axoner som avfyrar aktionspotentialer, vilket främjar myelinisering av mogna oligodendrocyter (Ishibashi et al., 2006). Emellertid är LIF inte alltid fördelaktigt för oligodendrocythärstamning. Det hämmar myelinisering på ett sätt av koncentrationsberoende biologisk aktivitet (Ishibashi et al., 2006 Fischer et al., 2014).

Det finns många andra trofiska faktorer som påverkar myelinisering som utsöndras av astrocyter, inklusive benmorfogenetiska proteiner (BMP Wang et al., 2011), neuregulin (Viehover et al., 2001), hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF Fulmer et al., 2014) , osteopontin (Selvaraju et al., 2004) såväl som andra (som sammanfattas i tabell 1). Olika trofiska faktorer från astrocyter påverkar myelinisering och reparation direkt eller indirekt via autokrin eller parakrin.

Järn är oumbärligt i däggdjursmetabolism eftersom det fungerar som en kofaktor i många metabola reaktioner och deltar i bildandet av hem och järn-svavelkluster. Men de flesta hjärnceller kan inte få järn direkt från blodcirkulationen på grund av förekomsten av BBB. Astrocyter anses vara en viktig regulator av järn i CNS på grund av deras utbredda ändfötter, som nästan helt täcker hjärnans kapillärer som har överväldigande placeringsfördelar för att förvärva järn. Många receptorer och transportörer är involverade i upptag, distribution och frisättning av järn. Genom dessa mediatorer kommer holo-transferrin som är den huvudsakliga formen av järn i den systemiska blodbanan in i cytosolen genom endocytos och frisätts i form av järn (Fe 2+ ) till cytoplasman och sedan till intercellulär vätska. Fe 2+ omvandlas till Fe 3+ av enzymerna på astrocyternas yta och binder sedan till apo-transferrin (det vill säga järnfritt transferrin) huvudsakligen syntetiserat och utsöndrat av oligodendrocyter och celler i choroid plexus (Zakin et al. 2002). Dessutom har astrocyter visats ackumulera icke-transferrinbundet järn (NTBI) från Fe 2+ (Zakin et al., 2002 Tulpule et al., 2010) och Fe 3+ (Philpott, 2012 Figur 1).

Figur 1. Järnmetabolism och transport i blod-hjärnbarriären (BBB). Ovanstående skiss visar ultrastruktur av BBB. Den nedre figuren visar hur järn metaboliseras och transporteras mellan strukturerna i BBB. Två atomer av järn (Fe 3+ ) är bundna till en transferrin (Tf)-molekyl för att generera holo-transferrin, som är den huvudsakliga formen av järn i den systemiska blodbanan. Holo-transferrin interagerar med ytcellulär transferrinreceptor 1 (TfR1) och går sedan in i cytosolen genom endocytos. STEAP3, det endosomala metalloreduktaset, reducerar olösligt Fe 3+ till lösligt järn (Fe 2+ ) som frisätts i cytoplasman via divalent metalltransportör 1(DMT1) och sedan till intercellulär vätska medierad av ferroportin 1 (FPN1). Fe 2+ omvandlas till Fe 3+ av enzymet ceruloplasmin (CP), ett slags ferroxidas, som fästs till membranet av glykosylfosfatidylinisotol (GPI). Fe 3+ kombineras med apo-transferrin (järnfritt transferrin) som huvudsakligen syntetiseras och utsöndras av oligodendrocyter och celler i choroid plexus, och kommer sedan in i astrocyternas ändfötter genom endocytos. I endosom reduceras Fe 3+ också till Fe 2+ av STEAP3 och frisätts sedan till den astrocytiska cytoplasman. Dessutom kan astrocyter också få järn från andra källor. Hembundet Fe3+-upptag förmedlas av hembärarprotein 1(HCP1) och Fe3+ frigörs från internaliserat hem av hemoxygenas-1(HO-1). Fe 3+ kan tas upp av en sorts okänd Fe 3+ transportör. Fe 2+ kan transporteras in i astrocyter via DMT1 direkt. Fe 3+ och Fe 2+ omvandlas till varandra efter behov i astrocytisk cytoplasma. De kan frigöras till utsidan av astrocyterna av FPN1 (Fe 2+ ), lagras i ferritin (Fe 3+ ) eller komma in i mitokondrierna av mitoferrin som är de mitokondriella järntransportörerna, där järn kan användas för inkorporering i hemgrupper och järn -svavel (Fe–S) kluster.

Av alla celltyper i hjärnan innehåller oligodendrocyter den högsta nivån av immobiliserat, proteinbundet järn (Todorich et al., 2009). Under utvecklingen sammanfaller en toppperiod av järninflöde till hjärnan med tidpunkten för den maximala mängden myelinproduktion (Crowe och Morgan, 1992). Järn kan dock påverka oligodendrocytutvecklingen under tidig mer än sen embryogenes (Morath och Mayer-Pröschel, 2001). I vuxen hjärna har oligodendrocyter hög efterfrågan på järn, vilket återspeglas av deras höga nivåer av ferritin och grundläggande behov för deras funktioner, oxidativ metabolism och remyelinisering (Todorich et al., 2009). Oligodendrocyter kan inte syntetisera järn, så de måste få det från den omgivande miljön.

Ferritin är den huvudsakliga lagringsformen av järn i CNS. Microglia uppvisar starkare färg för ferritin (Connor et al., 1990) medan astrocyter uttrycker låg ferritinnivå (Irace et al., 2005) under fysiologiska förhållanden, vilket indikerar att astrocyter är avgörande för järntransporten, inte lagringen. Som ett slags celler som ansluter direkt till cirkulerande järn, kan skadorna på någon del av transport av astrocytisk järn ha en inverkan på oligodendrocythärstamningen. Den astrocytspecifika FPN knockout demyeliniserande musen inducerad av lysolecitin mikroinjektion ger en tydlig minskning av proliferation av OPC, vilket leder till minskad remyelinisering. Brist på järn minskar utsöndringen av pro-inflammatoriska cytokiner (dvs. IL-1 och TNF-α) från mikroglia, vilket resulterar i nedreglering av FGF-2 och IGF-1 som genereras av IL-1-stimulerande och TNF -α-stimulerande astrocyter, respektive (Schulz et al., 2012). Dessutom, även om järn tillförs efter en period av järnbrist till normal serumnivå, återställs morfologisk skada av myelin från järnbrist inte lätt genom järnreposition (DeMaman et al., 2008). Hos en demyeliniserande råtta inducerad av myelinmutant ökar järnackumuleringen, uttrycket av ferritin och antioxidantenzymet hem oxygenas-1 (HO-1) i astrocyter, vilket indikerar en skyddande reaktion av astrocyter för att lindra järnmedierad cytotoxicitet genom att reglera autolog järnrelaterad väg (Izawa et al., 2010). Sammantaget fungerar astrocyter som en direkt vinst av järn i CNS och visar avgörande effekter på oligodendrocythärstamning med hög efterfrågan på järn.

En upprätthållare av homeostas

Oligodendrocythärstamningen är mycket känslig för den excitatoriska signalsubstansen glutamat på grund av rikliga glutamatreceptorer på cellytan och lågt innehåll av reducerat glutation (Sánchez-Gómez et al., 2011). Astrocyter uttrycker höga nivåer av glutamattransportörer-excitatoriska aminosyratransportörer 1 (EAAT1, även som GLAST) och EAAT2 (även som GLT-1). Astrocytiskt upptag av glutamat är den huvudsakliga mekanismen som förhindrar ackumulering av glutamat i det extracellulära utrymmet och därmed skyddar oligodendrocythärstamningen från överdriven aktivering och excitotoxisk celldöd. De tar upp glutamat och frisätter glutamin (glutamat-glutamincykeln), tar in glutationprekursorer och frisätter glutation (Kimelberg och Nedergaard, 2010). Förlusten av glial GLAST eller GLT-1 ger förhöjda extracellulära glutamatnivåer. Minskat upptag av glutamat av astrogliala EAATs orsakar oligodendroglia död i hypoxisk PWMD (Murugan et al., 2013). Aktiveringen av däggdjursmålet av rapamycin (mTOR)-Akt-NF-㬻 signalkaskad, som främjar glutamatupptag genom uppreglering av astrocytisk GLT-1, kan vara potentiellt skydd (Ji et al., 2013). Dessutom är glutamin en viktig komponent i proteiner och ett utmärkt energisubstrat. Oligodendrocyter har dock inte GS och kräver glutamin från astrocyter.

Astrocyter är en nyckelregulator av joner och vatten som producerar en tillåtande mikromiljö för utveckling och överlevnad av oligodendrocythärstamning. Fysiska kontakter av gap junctions mellan astrocyter och oligodendrocyter bildar panglia syncytium som stödjer ett enkelriktat flöde av cytosoliskt innehåll från astrocyter till oligodendrocyter. Huvudfunktionen för denna koppling är att ge potentiellt K+ rumslig buffring och tjänar till att skingra den ökade K+-koncentrationen i oligodendrocyter via direkt flöde in i astrocytisk cytoplasma (Kofuji och Newman, 2004). Na + /H +-växlare (NHE) är den viktigaste plasmamembrantransportören involverad i den astrocytiska pH-regleringen. Blockering av NHE1-aktivitet av den potenta NHE1-hämmaren HOE-642 minskar signifikant vilonivån av intracellulärt pH i NHE1 −/− astrocyter (Kintner et al., 2004). Efter hypoxi eller ischemi är NHE-1-protein uppreglerat i astrocyter och hämning av NHE-1 är neuroprotektiv genom att förbättra störningar av jonisk homeostas (Cengiz et al., 2011).

Alla transmembrana jonskiften och membrantransportmekanismer som glutamatupptag följs av vattenrörelser. Obalans i nivån av extracellulära joner och neurotransmittorer aktiverar astrocytiska regulatoriska volymförändringar, vilket resulterar i att astrocyter krymper eller svullnar (Benesova et al., 2009). Aquaporin4 (AQP4) vattenkanaler uttryckta i astrocyternas perivaskulära ändfötter bidrar till vattenhomeostas genom att reglera vattentransport och är involverade i flera sjukdomsvägar (Amiry-Moghaddam et al., 2003). I en ischemisk strokemodell visades närvaron av AQP4 förvärra post-ischemiskt cytotoxiskt ödem, medan AQP4-KO-möss visade ett förbättrat neurologiskt resultat (Wang W. W. et al., 2014). Neuromyelities optica (NMO) är ett representativt tillstånd av inflammatorisk demyeliniserande störning orsakad av inriktning på astrocytisk AQP4. Som sådan indikerar detta att direkt skada på astrocyter kan påverka integriteten av oligodendrocyt-myelinenheten.

Många studier har visat hur astrocytutsöndrad extracellulär matris (ECM) påverkar beteendet hos oligodenkrocyter, särskilt OPC. Astrocythärledd hyaluronan kan hämma OPC-mognad (Back et al., 2005), vilket leder till remyeliniseringsfel. Emellertid har astrocytisk ECM innehållande fibronektin, vitronektin och laminin i kombination med bFGF visat sig främja oligodendroglial processförlängning in vitro (Oh och Yong, 1996). Astrocytutsöndring förändrar komponenterna i ECM och justerar därigenom en gynnsam eller negativ omgivande miljö för återmyelinisering, beroende på proteinsammansättningen och receptorerna på OPC:erna. Sammanfattningsvis är astrocyter en central styrenhet för homeostas, och påverkar således i hög grad oligodendrocythärstamningen.


Utveckling av det perifera nervsystemet

Det perifera nervsystemet utvecklas från två vävnadsremsor som kallas nervkammen, som löper på längden ovanför neuralröret.

Lärandemål

Beskriv utvecklingen av det perifera nervsystemet

Viktiga takeaways

Nyckelord

  • Det första tecknet på nervsystemet är uppkomsten av en tunn remsa av celler längs mitten av ryggen, kallad neurala plattan. Den inre delen av nervplattan är avsedd att bli det centrala nervsystemet (CNS), medan den yttre delen kommer att bli det perifera nervsystemet (PNS).
  • Neurulation (neural utveckling) fortskrider med bildandet av neurala spåret som stängs för att bilda neuralröret och neurala krönet.
  • Neural crest-celler från neuralrörets takplatta migrerar genom periferin där de differentierar till olika celltyper, inklusive pigmentceller och cellerna i PNS.

Nyckelbegrepp

  • neurulation: Processen genom vilken början av ryggradsdjurens nervsystem bildas i embryon.
  • neuralplatta: Ett tjockt, platt knippe av ektoderm som bildas i embryon från ryggradsdjur efter induktion av notokorden.
  • neural kam: En remsa av ektodermalt material i det tidiga ryggradsdjursembryot insatt mellan den blivande neurala plattan och epidermis.

Hos ryggradsdjur är det första tecknet på nervsystemet uppkomsten av en tunn remsa av celler längs mitten av ryggen, kallad neurala plattan. Den inre delen av nervplattan (längs mittlinjen) är avsedd att bli det centrala nervsystemet (CNS), den yttre delen det perifera nervsystemet (PNS). När utvecklingen fortskrider uppstår ett veck som kallas neurala spåret längs mittlinjen. Detta veck blir djupare och sluter sig sedan upptill. Vid denna tidpunkt framträder det framtida CNS som en cylindrisk struktur som kallas neuralröret, medan det framtida PNS uppträder som två vävnadsremsor som kallas neuralkammen, som löper på längden ovanför neuralröret. Sekvensen av stadier från neuralplatta till neuralrör och neurala krön kallas neurulation.

Bildning av fostrets nervsystem: Neuralröret kommer att ge upphov till det centrala nervsystemet, medan nervkammen kommer att ge upphov till det perifera nervsystemet. Detta diagram visar epidermis, neurala veck och konvergens.

Neural crest cells are a transient, multipotent, migratory cell population unique to vertebrates that gives rise to a diverse cell lineage including melanocytes, craniofacial cartilage and bone, smooth muscle, peripheral and enteric neurons and glia. After gastrulation, neural crest cells are specified at the border of the neural plate and the non-neural ectoderm. During neurulation, the borders of the neural plate, also known as the neural folds, converge at the dorsal midline to form the neural tube. Subsequently, neural crest cells from the roof plate of the neural tube undergo an epithelial to mesenchymal transition, delaminating from the neuroepithelium and migrating through the periphery where they differentiate into varied cell types, including pigment cells and the cells of the PNS. The emergence of the neural crest was important in vertebrate evolution because many of its structural derivatives are defining features of the vertebrate clade.


How Brain Cells Communicate to Allow Humans to Adapt

Nyckelord

  • Brain adaptation depends on the needs of neural networks being communicated to the cells maintaining synchrony.
  • Oligodendrocyte precursor cells form intimate connections with nerve fibers to respond to increased neural activity.
  • Oligodendrocytes monitor neural activity and change brain structure to speed up or slow down neural signals.
  • Astrocytes act as an intermediate communicator between neurons and oligodendrocytes.

Adaptability may be the defining characteristic of our species — not our large brains, our long legs, or our ability to make tools, but our ability to rapidly learn new skills and behaviours in quickly changing environments. Adaptability has enabled us to thrive and inhabit just about every environment on the planet since we left Africa just 60,000 years ago.

Just one example of our immense capacity for adaptation is found in the tissue of the brain and spinal cord—collectively known as the central nervous system, or CNS. Born of a relationship formed between two types of cells millions of years ago, the dynamic duo of the CNS (axons and myelin) rapidly adapts to meet the demands imposed upon it.

This is the third part of the dynamic duo series. In part 1, we talked about how the axon-myelin relationship allows for increased brain processing power. In part 2, we talked about how myelin coordinates neural networks. In part 3, we’re going to cover how myelin adapts to the needs of neural networks: how the subtle tweaks in conduction velocity needed are communicated from the axon to the oligodendrocyte. This is a process called adaptive myelination and it represents a form of plasticity within the CNS.

What follows are three proposed mechanisms of adaptive myelination, each with varying levels of experimental support. As research in the field progresses, increased support for one mechanism does not necessarily negate the role of other mechanisms. As with all things in biology, it’s messy. It’s likely all mechanisms function to support adaptive myelin changes to some degree. And the mechanism that dominates may change depending on brain conditions and context.

Oligodendrocyte Precursor Cells

In the CNS, myelin is produced by oligodendrocytes. These octopus-like looking cells nestle among tracts of axons, their arms extending away from their central body to concentrically wrap sections of long, wiry nerve fibers.

Oligodendrocytes develop from oligodendrocyte precursor cells, also known as OPCs. OPCs are all over the CNS and, much like their differentiated successors (oligodendrocytes), are in close proximity to axons.

OPCs form intimate connections with axons called synapses. A synapse is a junction where electrical signals from neurons are communicated to another cell. The neuron-neuron synapse is the mostly widely known and was the first to be discovered however, neurons form synapses with other brain cells too. The synapse between the axon and OPC is one such example.

The axon-OPC synapse is mediated by a neurotransmitter called glutamate. As the electrical impulse travels along the axon, calcium ions trigger the release of glutamate into the space between the axon and OPC. Receptors on the OPC bind the neurotransmitter, promoting the survival of the cell and the production of proteins necessary for the formation of new myelin.

New myelin on a previously bare axon allows electrical impulses to travel faster. By responding to neural activity and developing into oligodendrocytes that produce myelin, OPCs enable activated and highly active portions of a neural network to increase their conduction speed.

Oligodendrocytes

For some oligodendrocytes, the axon-OPC synapse persists as the cell matures and produces myelin. At this stage, the synaptic machinery becomes restricted to the layer of myelin closest to the axon.

This synapse—now called the axo-myelinic synapse—places myelin itself in a prime location to monitor and respond to the needs of neural networks.

Neural activity will trigger the release of glutamate from their axons, which will bind to receptors on the inner surface of myelin causing calcium fluctuations within myelin.

Calcium sensitive proteins residing within myelin can then promote additional myelin wraps to speed up electrical impulses. Or, impulses could be slowed by the triggering of proteins capable of degrading proteins holding concentric wraps together.

Astrocyter

Another type of glia (non-neuronal cell), called astrocytes, play a substantial role in helping the CNS dynamic duo adapt to the fluctuating needs of neural networks.

More star shaped than oligodendrocytes with processes more fibrous than OPCs, astrocytes are in contact with all parts of the neuron. Furthermore, astrocytes are close enough to OPCs, oligodendrocytes and myelin that their activity has immediate effects on these cells and structures.

Neuronal activity influences the proteins an astrocyte creates. Some of these proteins may be ones known to stimulate the development of OPCs into oligodendrocytes—like PDGF, FGF, and LIF.

These cells also remove energetic barriers to myelin generation by increasing blood flow to active brain regions.

Perhaps the most direct roll the astrocyte plays in adaptive myelination is through the production and secretion of proteins that prevent myelin degradation.

As a stake is used to anchor a tent to the ground so it doesn’t easily blow away, each layer of myelin is anchored to the axon by a protein. Degradatory proteins called proteases can sever these protein anchors, stripping away layers of myelin.

Astrocytes produce neutralizing proteins that prevent these proteases from degrading myelin. And astrocytes produce them in response to neural activity.

It’s the perfect mechanism for fine tuning myelin. If the neuron is inactive—because the portion of the neural network simply isn’t used, or because it isn’t properly synced—the astrocyte will not be stimulated to produce the neutralizing protein and proteases will degrade myelin. The speed of electrical impulses will slow as a result.

An active neuron will produce the opposite effect: The astrocyte will be stimulated to produce the neutralizing protein, preventing myelin degradation and preserving its integrity. Electrical impulse speed is maintained.

Bouhrara M, Alisch JSR, Khattar N, Kim RW, Rejimon AC, Cortina LE, Qian W, Ferrucci L, Resnick SM, Spencer RG (2020) Association of cerebral blood flow with myelin content in cognitively unimpaired adults. BMJ Neurol Open 2:e000053.

Dutta DJ, Woo DH, Lee PR, Pajevic S, Bukalo O, Huffman WC, Wake H, Basser PJ, SheikhBahaei S, Lazarevic V, Smith JC, Fields RD (2018) Regulation of myelin structure and conduction velocity by perinodal astrocytes. Proc Natl Acad Sci 115:11832–11837.

Hasel P et al. (2017) Neurons and neuronal activity control gene expression in astrocytes to regulate their development and metabolism. Nat Commun 8:15132.

Lehmann N, Villringer A, Taubert M (2020) Colocalized White Matter Plasticity and Increased Cerebral Blood Flow Mediate the Beneficial Effect of Cardiovascular Exercise on Long-Term Motor Learning. J Neurosci 40:2416–2429.

MacVicar BA, Newman EA (2015) Astrocyte regulation of blood flow in the brain. Cold Spring Harb Perspect Biol 7.

Micu I, Plemel JR, Caprariello AV, Nave K-A, Stys PK (2018) Axo-myelinic neurotransmission: a novel mode of cell signalling in the central nervous system. Nat Rev Neurosci 19:49–58.

Stadelmann C, Timmler S, Barrantes-Freer A, Simons M (2019) Myelin in the Central Nervous System: Structure, Function, and Pathology. Physiol Rev 99:1381–1431.


Transplanted human stem cells treated with drug boost myelin synthesis and improve auditory function in a preclinical study

By Ellen Goldbaum

Release Date: February 27, 2015

BUFFALO, N.Y. &mdash Damage to myelin, the fatty insulator that enables communication between nerve cells, characterizes multiple sclerosis (MS) and other devastating neurological diseases.

The damage doesn&rsquot come all at once: There is a &ldquohoneymoon&rdquo period during which some regeneration of myelin, called remyelination, does occur, but this ability to regenerate dissipates as the disease progresses and the patient ages.

Now, a University at Buffalo researcher has discovered a way to keep that kind of remyelination going, using a drug that&rsquos already on the market.

A paper describing the research results was published this week in the Journal of Neuroscience.

&ldquoWe have identified a new drug target that promotes stem cell therapy for myelin-based disease, such as MS,&rdquo says lead author Fraser J. Sim, PhD, assistant professor in the Department of Pharmacology and Toxicology in the University at Buffalo School of Medicine and Biomedical Sciences.

The study shows it is possible to boost myelination by targeting human oligodendrocyte progenitor cells with solifenacin, an anti-muscarinic drug that currently is approved and marketed to treat overactive bladder.

&ldquoOur hypothesis is that in MS, the oligodendrocyte progenitor cells seem to get stuck,&rdquo Sim explains. &ldquoWhen these cells don&rsquot mature properly, they don&rsquot differentiate into myelinating oligodendrocytes.&rdquo

In the new study, the approach Sim and his colleagues took was to first characterize the molecular pathways that govern the differentiation of human oligodendrocyte progenitor cells, and then identify drug candidates that would promote differentiation and myelin production.

They found that when a muscarinic type 3 receptor on human oligodendrocyte progenitor cells was activated, differentiation was completely blocked.

&ldquoSo we thought, if we had something that blocks instead of activates this receptor, could we boost differentiation?&rdquo asks Fraser. To do that, the researchers turned to solifenacin, the anti-muscarinic drug for overactive bladder the bladder muscle contains several muscarinic receptors.

&ldquoWe were excited about this because solifenacin is an approved drug that&rsquos already on the market,&rdquo says Sim.

To test whether the drug could boost myelin synthesis, the researchers transplanted human oligodendrocyte progenitor cells into mice that could not make myelin. The result was increased differentiation and myelin synthesis from the transplanted human cells.

But Sim and his colleagues needed a functional endpoint, a way to know that the myelin being made was being translated into improved behavior or function.

So Sim teamed up with Richard J. Salvi, PhD, SUNY Distinguished Professor in the Department of Communicative Disorders and Sciences, and director of UB&rsquos Center for Hearing and Deafness.

Together, they determined that an auditory brainstem response, which records brain wave activity in response to sounds, would be appropriate.

Sim explains that it takes a certain amount of time for a signal to go from the ear to the front of the brain: &ldquoSo in the readout, you get waves that should have a certain time pattern. When there isn&rsquot enough myelin, the signaling slows down. And if you add myelin, you should see the signals speed up.&rdquo

The tests showed improvement in the response to auditory signals in animals transplanted with the human oligodendrocyte progenitor cells treated with solifenacin.

&ldquoWe have identified a way to improve human myelination,&rdquo says Sim.

The promising results have prompted Sim and his colleagues to seek funding for a small human trial.

The study results are all preclinical and no human testing has been done yet.

The current study was funded by the National Multiple Sclerosis Society, the Kalec Multiple Sclerosis Foundation and the Empire State Stem Cell Fund.

In addition to Sim and Salvi, other co-authors are Kavitha Abiraman, Suyog U. Pol, Melanie A. O&rsquoBara, Guang-Di Chen, Zainab Khaku, Jing Wang, David Thorn, Bansi H. Vedia, Exinne C. Ekwegbalu and Jun-Xu Li.

The new study adds to Sim&rsquos body of research on stem cells and myelination, which previously determined that a critical phase of remyelination fades with age.

Sim also is an investigator with other scientists at UB and the University of Rochester on the $12.1 million New York State Stem Cell Science award led by SUNY Upstate Medical Center. That research will test the safety and effectiveness of implanting stem cells that can produce myelin into the central nervous system of MS patients.


Hirschsprung's Disease and Related Neuromuscular Disorders of the Intestine

Daniel H. Teitelbaum , Arnold G. Coran , in Pediatric Surgery (Sixth Edition) , 2006

Aberrancy in the Migration of Enteric Neurons

All the neurons and glial cells that constitute the enteric nervous system are derived from the neural crest. 186 Normal migration is complex and is dependent on a number of factors. It was originally thought that the bowel receives neural crest cells from both a vagal and a sacral origin. It is now appreciated that the vagal neural crest cells are the main source of ganglion cells, and they clearly migrate to the gut before cells from other sources do. 46 The sacral neural crest cells make up a smaller component of the enteric nervous system and contribute primarily to the hindgut. Several investigators have hypothesized that an aberration of neural crest migration occurs in Hirschsprung's disease and that the neuroblasts' failure to achieve the most distal migration is the cause of the disease. Okamoto and Ueda 242 were the first to hypothesize that the absence of ganglion cells was due to a failure of normal neural crest migration. Experiments performed to obtain total ablation of vagal neural crest cells resulted in total aganglionosis from the anus to the midgut ablation adjacent to somites 3 to 5 resulted in aganglionosis of the hindgut only, and ablation other than in this segment had no effect on the enteric nervous system's development. 251,252 Investigators have demonstrated that the development of distal colonic aganglionosis may occur with the transection of a chick embryo at the hindgut level. With implantation of pigeon ganglion cells distal to the level of transection, normal incorporation into the distal bowel wall occurs. This suggests that one cause of Hirschsprung's disease is a blockage of normal neural crest cell migration.


Titta på videon: What Are Oligodendrocytes? (Juli 2022).


Kommentarer:

  1. Ciqala

    I thought and deleted my thought

  2. Osla

    Smarta saker, säger han)

  3. Oluwatosin

    Jag litar inte på dig

  4. Audric

    Ursäkta för det stör jag ... för mig är den här situationen bekant. Låt oss diskutera. Skriv här eller i PM.

  5. Viet

    Egentligen blir det snart

  6. Sacage

    Det är sant! Jag gillar din idé. Erbjud dig att konsolidera argumentet.



Skriv ett meddelande