Information

HIV och T-hjälparceller

HIV och T-hjälparceller



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Så vitt jag vet och kunde förstå av att läsa om HIV, är T-hjälparceller en av huvudorsakerna till att utveckla AIDS hos patienter infekterade med HIV-virus, att eftersom frånvaron av T-hjälparceller undertrycker immunsystemet eftersom inga T-cellscytokiner frisätts för att tillåta andra vita blodkroppar att attackera eller frigöra antigener.

Q1. Förstod jag det rätt?

Q2. Om min uppfattning är korrekt, varför hittar inte forskare ett sätt att producera T-cellscytokiner i labbet? och sedan injicera det till patienter med HIV? skulle inte det i teorin återuppliva immunförsvaret och kanske läka dem eller åtminstone få dem att leva längre?

P.S. Min kunskap är nästan ingenting i detta ämne, så ursäkta mig om frågan i sig är fel :)


F1: Delvis. T-celler är viktiga för immunsvaret genom andra vägar än cytokinfrisättning. Genom att aktiveras av kontakt med en annan immuncell som presenterar sitt motsvarande antigen, prolifererar T-celler och aktiverar själva sin kompatibla B-cellsmotsvarighet. Dessa producerar sedan antikroppar specifika mot det antigenet, grunden för det adaptiva immunsvaret (se figuren nedan, från Wikipedia). Den viktiga delen här är att denna mekanism kräver cell-till-cell-kontakt, inte bara cytokiner. Utan det kommer alla patogener för vilka minnes-B-celler inte existerar ännu inte att producera ett adaptivt immunsvar - och kommer att kvarstå om infektionen inte rensas av det medfödda immunsvaret.

F2: Jag förväntar mig eftersom att bara injicera T-cellscytokiner inte skulle vara tillräckligt för att ersätta T-cellernas väsentliga funktion. Bortsett från det är WYSIWYG:s poäng om det allmänna svaret förmodligen också sant: biverkningarna skulle vara fruktansvärda.


  1. ja
  2. [Rent min gissning] :

Jag tror att det blir svårt när flera infektioner dyker upp samtidigt. Det finns ingen antigenpresentation (eftersom det inte finns någon mottagare); det kommer att vara svårt att manuellt leverera olika typer av svar genom cytokininjektion.

Dessutom är de flesta cytokiner parakrina, dvs de verkar lokalt; injicera dem skulle orsaka ett systemiskt svar som kan vara skadligt.

Dessutom kan det vara dyrt att utföra en cytokinterapi. [interferoner används vid vissa virusinfektioner och vad jag minns vagt är att behandlingen är dyr]


  1. ja du förstår hur T-hjälparceller fungerar i kroppen.

  2. Nej. Cytokiner är inte tillräckligt och injicering av T-celler kommer bara att få HIV att kvarstå. Den enda lösningen för att inte få AIDS och få din HIV botad är ett HIV-vaccin och de som tillverkar vaccinerna producerar visst HIV-vaccin.


T-cellsdifferentiering och progression av HIV-infektion

Upphovsrätt: © 2004 Public Library of Science. Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att originalverket är korrekt citerat.

Av de 300 eller så virus som orsakar sjukdom hos människor kan hiv ha den största adaptiva fördelen. Liksom de flesta ihållande virus – inklusive herpesvirusen Epstein-Barr och cytomegalovirus (CMV) – använder HIV olika strategier för att motverka sin värds svar på infektion. Men HIV har en unik förmåga att upprätthålla en progressiv attack på immunsystemet – infekterar just de celler som koordinerar immunsvaret – vilket gör att kroppen är mottaglig även för normalt ofarliga mikroorganismer. Det är dessa så kallade opportunistiska infektioner, snarare än det mänskliga immunbristviruset i sig, som gör HIV så dödligt. De specifika mekanismerna som skapar denna pågående systemiska attack har varit föremål för intensiv forskning.

HIV riktar sig mot vita blodkroppar med proteinytreceptorer som kallas CD4. Dessa CD4, eller hjälpar-T-celler orkestrerar normalt kroppens immunsvar genom att signalera mördar-T-celler (som också kallas CD8-T-celler, efter deras CD8-ytreceptorer) och andra immunceller att föröka sig och differentiera – det vill säga bli speciellt utrustad för att känna igen en viss patogen eller antigen. I början av infektionen verkar immunsystemet svara normalt, med en kraftig attack ledd av HIV-specifika CD8 T-celler som initialt innehåller viruset. Men allt eftersom infektionen fortskrider minskar antalet CD4 och kroppens förmåga att förnya T-celler minskar samtidigt som andelen "antigenupplevda" CD8 T-celler ökar. Även om den biologiska effekten av denna hyperaktivitet är oklar, är det uppenbart att patienter med förhöjd immunaktivitet står inför en dålig prognos. Victor Appay och kollegor undersöker interaktionen mellan immunaktivering, CD8 T-cellsdifferentiering och HIV-prognos, och rapporterar att ett nära samband mellan förhöjd immunaktivering och förhöjda nivåer av högt differentierade T-celler kan ge ytterligare insikter om hur HIV utmattar immunsystemet .

För att undersöka effekten av förhöjd immunaktivering på T-celler, analyserade forskarna T-celler från en grupp HIV-infekterade individer som samlats in vid två distinkta tidpunkter: vid början av akut infektion – som kännetecknas av kraftig HIV-replikation – och efter behandling, när viral replikation undertrycks. För att undersöka sambandet mellan T-cellsdifferentiering och klinisk status analyserade forskarna T-cellerna från en grupp obehandlade infekterade individer indelade i tre undergrupper baserat på infektionsstadiet: akut infektion, kronisk infektion utan progression och kronisk infektion med tecken av progression.

Under akut HIV-infektion aktiverades den stora majoriteten (80%–90%) av CD8 T-cellspopulationen - inte bara de HIV-specifika CD8 T-cellerna. Överraskande nog visade CD8 T-celler specifika för Epstein-Barr- och CMV-virus signifikanta aktiveringsnivåer under akut infektion, vilket tyder på att HIV indirekt kan främja replikationen av dessa virus. När forskarna undersökte effekterna av denna aktivering på T-cellsdifferentiering fann de ett samband mellan ökande antigenkoncentrationer och ökande CD8 T-cellsaktivering och proliferation. Och när Laura Papagno et al. analyserade differentieringstillståndet för CD8 T-celler hos individer i olika infektionsstadier, fann de en progression i andelen högt differentierade CD8 T-celler associerade med HIV-sjukdomsprogression.

Dessa resultat, drar forskarna slutsatsen, visar att kronisk överaktivering av immunsystemet under HIV-infektion producerar den stora poolen av mycket differentierade T-celler som observeras vid HIV-infektion. T-celler går igenom olika stadier mot sen differentiering, och det kan vara så att de tidigt differentierade CD8 T-cellerna, som upprätthåller förmågan att föröka sig, erbjuder skyddande immunitet. Men mycket differentierade celler, föreslår de, uppvisar egenskaper som är associerade med "replikativ åldrande" - de är i själva verket gamla, utslitna celler som inte längre kan föröka sig. Även om replikativ senescens är en naturlig process för de flesta celler, skapar det i samband med HIV – där infekterade individer också förlorar förmågan att fylla på T-celler – en åldrande population av T-celler som är mindre effektiva för att bekämpa infektioner.


Etiologi

HIV är en medlem av släktet Lentivirus, en del av familjen Retroviridae. Lentivirus har många morfologier och biologiska egenskaper gemensamma. Många arter är infekterade av lentivirus, som är typiskt ansvariga för långvariga sjukdomar med lång inkubationstid.


HIV och AIDS

&crarr jagI dagens värld är det viktigt att förstå hur HIV-viruset leder till AIDS och hur viruset överförs från person till person. Denna aktivitet börjar med en enkel förklaring av hiv och aids. Hur HIV-infektion minskar antalet antikroppar avslöjas med hjälp av några korta videor och ett strukturerat arbetsblad. Det finns också en video som visar mer detaljerad överföring av hiv och en diskussion om effekterna av hiv och aids i samhället.

Lektionsbeskrivning

Vägledande frågor

Vad gör HIV med kroppen? Hur leder det till AIDS? Varför kallas AIDS ett syndrom?

Aktivitet 1 Introduktion till HIV & AIDS

Se den här korta animationen HIV & AIDS förklarad på ett enkelt sätt

Se den här andra videon som visar hur T-lymfocyter fungerar i immunsystemet. HIV och T-lymfocyter.

Hur påverkar HIV-skadorna på T-celler antalet B-lymfocyter som bildar antikroppar?

Fyll i detta sammanfattningsarbetsblad om hiv för att hjälpa till att spela in strukturerade anteckningar för att svara på denna fråga.

För en sammanfattning av effekterna av HIV-infektion på antikroppsproduktion, vilket kan hjälpa eleverna att fylla i arbetsbladet, klicka bara på ögonikonen.

En sammanfattning av effekten av HIV-infektion och utvecklingen av AIDS

HIV är ett virus som infekterar T-hjälparceller (vita blodkroppar)

Med infektion replikerar HIV med hjälp av T-hjälparcellens metabolism

Dessa replikationer dödar hjälpar-T-cellerna och deras antal minskar.

Immunsystemets svar på infektioner är långsammare än det var tidigare.

B-lymfocyter aktiveras inte så snabbt.

B-lymfocyter gör inte lika många antikroppar

Opportunistiska infektioner kan lättare växa i kroppen.

  • HIV-infektion och ett mycket lågt antal T-hjälparceller, eller
  • HIV-infektion med opportunistiska infektioner kallas AIDS

Aktivitet 2: Ytterligare information om metoder för överföring av HIV

Denna animation Transmission and Prevention of HIV beskriver de vanliga och mindre vanliga sätten på vilka HIV kan överföras från en person till en annan.

Varning: videon täcker viss information om samlag och homosexualitet.

Aktivitet 3 - De sociala konsekvenserna av AIDS - diskussion

  1. Eleverna får två eller tre klisterlappar var.
  2. Eleverna uppmanas att skriva något de vet om konsekvenserna av hiv eller aids i samhället.
  3. Klisterlapparna samlas in och omdistribueras slumpmässigt (så att individer inte ska skämmas)
  4. Klassen är uppdelad i två lika stora grupper

  1. Grupperna ombeds att organisera sina post-it-lappar på skalan Håller helt med, Håller med, Osäker, Håller inte med Håller helt med.
  2. För varje påstående måste gruppen ha en motivering till varför de håller med eller inte håller med. Om eleverna är osäkra bör de komma överens om en fråga som hjälper till att ta reda på saknad kunskap.

Hänsyn kan tas till några av följande punkter

  • de allvarliga problemen i Afrika söder om Sahara.
  • de olika sätten hiv kan överföras på.
  • kostnaden för behandlingen.
  • stigmat kopplat till att vara HIV-positiv.
  • effekterna av HIV-infektion på vänner och familj.
  • åsikter från olika typer av människor.
  • den moraliska skyldigheten för dem med teknologin och rikedomen att hjälpa andra fattigare samhällen.

Lärarnas anteckningar

Den första aktiviteten använder två videor för att introducera hiv och aids. Varje video är bara 3 eller 4 minuter lång och eleverna kan se dem två gånger om det behövs.

Det finns ett arbetsblad där eleverna svarar på frågor om informationen i de två filmerna.
Modellsvar finns tillgängliga här: HIV- och AIDS-modellsvar och tillgång till dem kan filtreras av lärare i avsnittet Studentåtkomst.

Aktivitet 2 ligger utanför IB:s kursplan men värdefull information för ungdomar. Personligen skulle jag ta med detta i min lektion. Informationen i filmen är saklig och inte dömande och om den skulle hjälpa till att skapa scenen för aktivitet 3.

Aktivitet 3 är en debatt, baserad på en aktivitet på AVERTs webbplats. Det ger en tydlig struktur för att utforska elevernas åsikter och idéer om hiv och aids på ett sätt som gör det möjligt för eleverna att ställa frågor utan rädsla för förlägenhet.

Grundregler för denna typ av lektioner är värda att nämna för eleverna. Dessa kan vara enkla som:

  • Bry dig om andra.
  • Ställ inte personliga frågor.
  • Svara inte på en fråga om du inte känner dig glad över det. (säg, "Jag tycker inte att det är en bra fråga")
  • Kom ihåg att diskussioner som sker under den här lektionen kanske inte är lämpliga utanför klassen.

Det finns en bra animation som kopplar transkription och översättning till HIV-livscykeln på DNAtube här: Animation av HIV-livscykeln det ansågs vara för komplext för SL Biology.

Förlängningsidé

I framtiden är det troligt att COVID-19 kommer att bli en bättre illustration av viruspatogener än HIV. Denna korta video från VOX Varför så mant Covid-19 varianter av oro? beskriver den gradvisa utvecklingen av covid-19-viruset till varianter. Det kan vara en intressant förlängning eller en länk till Evolutions exempelsida för Evolution-ämnet.


Vad är AIDS?

AIDS är det sena stadiet av HIV-infektion som inträffar när kroppens immunförsvar är svårt skadat på grund av viruset.

I USA utvecklar de flesta människor med hiv inte AIDS eftersom att ta hiv-medicin varje dag enligt ordination stoppar utvecklingen av sjukdomen.

En person med hiv anses ha utvecklats till AIDS när:

  • antalet CD4-celler faller under 200 celler per kubikmillimeter blod (200 celler/mm3). (Hos någon med ett friskt immunsystem är CD4-talen mellan 500 och 1 600 celler/mm3.) ELLER
  • de utvecklar en eller flera opportunistiska infektioner oavsett deras CD4-tal.

Utan HIV-medicin överlever personer med AIDS vanligtvis cirka 3 år. När någon väl har en farlig opportunistisk sjukdom sjunker den förväntade livslängden utan behandling till cirka 1 år. HIV-medicin kan fortfarande hjälpa människor i detta skede av HIV-infektion, och det kan till och med vara livräddande. Men människor som börjar ART strax efter att de fått hiv upplever fler fördelar - det är därför hiv-testning är så viktigt.


HIV-infekterade T-celler hjälper till att transportera viruset genom hela kroppen

En ny studie har upptäckt ytterligare ett sätt som humant immunbristvirus (HIV) utnyttjar immunsystemet. HIV infekterar och förstör inte bara CD4-positiva hjälpar-T-celler - som normalt styr och stödjer andra immuncellers infektionsbekämpande aktiviteter - viruset verkar också använda dessa celler för att resa genom kroppen och infektera andra CD4-T-celler . Studien från Massachusetts General Hospital (MGH) utredare, som kommer att visas i tidskriften Natur och har fått förhandssläpp online, är den första att visualisera beteendet hos HIV-infekterade mänskliga T-celler i en lymfkörtel hos ett levande djur, med hjälp av en nyligen utvecklad "humaniserad" musmodell av HIV-infektion.

"Vi har funnit att HIV sprids i en infekterad individs kropp genom att "koppla en tur" på T-cellerna som den infekterar, säger Thorsten Mempel, MD, PhD, vid MGH Center for Immunology and Inflammatory Diseases, som ledde studien . "Infekterade T-celler fortsätter att göra vad de brukar, att migrera inom och mellan vävnader som lymfkörtlar, och på så sätt bär de HIV till avlägsna platser som fritt virus inte kunde nå lika lätt. Det finns läkemedel som kan manipulera migrationen av T. celler som potentiellt skulle kunna användas för att kontrollera spridningen av virus inom en patient."

När HIV introduceras i blod eller vävnader, binder viruset till CD4-molekyler på ytan av T-hjälparceller, injicerar dess innehåll i celler och sätter igång en process som leder till sammansättning och frisättning av nya viruspartiklar. Det har länge antagits att dessa fria virus färdas genom diffusion genom vävnadsvätskor för att möta nya celler som kan infekteras. Men nyare studier har föreslagit att HIV också kan passera direkt från cell till cell när strukturer som kallas virologiska synapser bildas under långvariga interaktioner mellan T-celler. Eftersom CD4 T-celler vanligtvis migrerar snabbt och endast bildar övergående kontakter med andra celler, utformades den aktuella studien för att undersöka om HIV förändrar migrationen av infekterade T-celler, vilket möjliggör den typ av ihållande kontakt som underlättar spridningen av infektion.

Teamets experiment använde den humaniserade BLT-musmodellen, som har vad som i huvudsak är ett mänskligt immunsystem och är den enda icke-primat som kan infekteras med HIV. Efter att först ha bekräftat att mänskliga T-celler kommer in i och normalt migrerar inom djurens lymfkörtlar - kända för att vara viktiga platser för HIV-replikation - injicerade forskarna djuren med HIV som konstruerats för att uttrycka grönt fluorescerande protein (GFP), vilket gjorde att de kunde spåra förflyttning av infekterade celler inom levande djur med en metod som kallas intravital mikroskopi. De observerade först att infekterade T-celler inom två dagar fortsatte att migrera och var jämnt fördelade inom lymfkörtlarna men förblev i noder närmast injektionsstället.

Medan de HIV-infekterade cellerna aktivt rörde sig inom lymfkörtlarna, rörde de sig inte lika snabbt som jämförbara men oinfekterade T-celler. Dessutom bildade 10 till 20 procent av de HIV-infekterade T-cellerna onormalt långa och tunna förlängningar som verkade följa efter rörliga celler, ofta uppvisande grenar. Forskarna antog att hiv-höljesproteinet, som uttrycks på ytan av infekterade T-celler innan de släpper ut nya viruspartiklar, kan få infekterade celler att bilda bindande kontakter med oinfekterade celler, vilket ger dessa förlängningar. En serie experiment verifierade att den långsträckta formen hos vissa infekterade celler kräver närvaron av höljeproteinet och att många av de långsträckta cellerna innehöll flera kärnor, vilket tyder på att de hade bildats genom fusion av flera celler.

För att testa T-cellsmigrationens roll vid HIV-infektion injicerade forskarna en annan grupp BLT-möss med HIV och behandlade dem samtidigt med ett medel som hindrar T-celler från att lämna lymfkörtlarna. Två månader senare var nivåerna av HIV i blodomloppet och i lymfkörtlarna på avstånd från injektionsstället mycket lägre än hos obehandlade HIV-infekterade djur, vilket stöder vikten av T-cellmigrering för att bära virus genom hela kroppen. Behandling med det migrationsdämpande medlet reducerade dock inte virusnivåerna hos djur med redan etablerad HIV-infektion.

"Medan vår observation av tjudrande interaktioner mellan infekterade och oinfekterade CD4-uttryckande celler tyder på att HIV kan överföras mellan T-celler genom direkt kontakt, måste vi tydligt visa detta i framtida studier och utforska hur viktigt det är i förhållande till överföring av fri virus", förklarar Mempel, biträdande professor i medicin vid Harvard Medical School. Han tillägger att tillgängligheten av BLT-musen var avgörande för deras förmåga att genomföra denna studie. "Detta tillvägagångssätt ger en ny utsiktspunkt för att undersöka tidigare outforskade aspekter av HIV-patogenes."


HIV-infektion

HIV (humant immunbristvirus) har ett lipidmembran som liknar cellmembranen hos andra organismer. Färga lipidmembranet (b) ljusgrönt. Fästa till membranet är flera höljeproteiner (a) som används för att fästa till värdcellen. Färga höljesproteinerna (a) orange. Inuti membranet finns ett annat lager av proteiner som består av kapsel (c), färga kapseln mörkgrön.

Steg 1 - HIV kommer in i värden genom att fästa till specifika värdreceptorer. Det är som om viruset har en specifik nyckel som bara fungerar på värdcellen med rätt lås. I fallet med HIV är låset CD4-cellytantigenet som finns på ytan av T Helper-celler. Färga CD4-antigener (e) mörklila. CD4-antigener finns på cellens cellmembran (X) som ska färgas mörkblått. Vid denna tidpunkt smälter viruset och cellmembranet samman och virionkärnan kommer in i cellen. Kärnan innehåller RNA och flera associerade proteiner som är väsentliga för viral replikation. Färglägg alla förekomster av viral RNA (g) rosa.

När viruset smälter samman med cellen packar det upp innehållet och lämnar kvar höljesproteinerna på cellens yta.

Viruset packar också upp ett protein som kallas proteas (d) som är nödvändigt för att sätta ihop viruset under det sista steget av infektionen. Färga alla fall av proteas brunt. Det tredje proteinet som finns i viruset är ett enzym som kallas integras. Detta enzym kommer att hjälpa det virala genetiska materialet att integreras i värdens DNA. Färga alla instanser av integrase (f) svart.

Eftersom virusgenomet är i form av RNA måste det först omvandla RNA till DNA med hjälp av ett enzym som kallas omvänt transkriptas (h). Färga alla instanser av omvänt transkriptas gula ◯. Eftersom HIV-viruset använder omvänt transkriptas och RNA-metoden är det känt som ett retrovirus. Enkelsträngat genetiskt material utvecklar mutationer oftare än DNA-virus - denna föränderliga karaktär av ett retrovirus gör det särskilt svårt att utveckla vacciner för dem - därför måste du få en influensavaccin varje år men bara behöver ett poliovaccin en gång i ditt liv.

DNA:t är nu en dubbelsträngad molekyl och är redo att flytta in i cellens kärnor. Färga det virala DNA:t (i) rött.

Steg 3 - Viralt DNA, nu dubbelsträngat, transporteras in i kärnan (fortsätt att färga alla fall av viralt DNA rött) och kärnmembran (Y) grått. I kärnan smälter enzymet integras ◆ samman det med värdcellens normala DNA. Viralt DNA kan kvarstå i cellens DNA i många år i ett latent tillstånd, vilket ytterligare komplicerar ansträngningarna att behandla eller bota sjukdomen. Färga värdcellens DNA (k)ljusblått. Det borde nu vara uppenbart att värd-DNA (blått) har en del av DNA som tillhör viruset (röd).

Med hjälp av värdens cellulära enzym, RNA-polymeras, transkriberas det virala DNA:t tillbaka till två skarvar av RNA. Detta fungerar som en kopieringsmaskin, cellen använder virus-DNA för att göra tusentals kopior av viralt RNA. Färga RNA-polymeraset (j) rosa.

Det finns två skarvningar gjorda i detta pris: en kort skarv (n) som innehåller instruktioner för att göra virala proteiner, och en lång skarv (m) som är en kopia av det ursprungliga virala RNA:t. Färga de korta skarvarna gröna och de långa skarvarna ljuslila i alla fall.

Steg 4 - De korta splitsade RNA:n transporteras till cytoplasman där ribosomerna och golgiapparaten använder koden för att konstruera virala proteiner. Färga golgi-apparaten (q) ljusblå. De längre skarvarna är viralt RNA av full längd och kommer att bli kärnan i nya virus. I modellen kommer du att se många av dessa proteiner flyta runt i väntan på att bli sammansatta. Se till att alla dessa delar är färgade i lämplig färg.

Ett annat enzym, kallat proteas (som kom med virusoriginalet) behövs för att sätta ihop proteinerna till deras slutliga funktionella former.

Steg 5 - Med hjälp av proteinerna som satts ihop från golgi-apparaten och det färdiga virala RNA:t från de långa strängarna, knoppar det mogna viruset av från sin värdcell. Spirningsprocessen förstör ofta värdcellen. En gång virusinfektion kan skapa miljontals nya virus genom att kapa cellens DNA och cellulära maskineri. Med de flesta virusinfektioner kommer immunsystemet att lära sig att identifiera infekterade celler och förstöra dem innan de kan göra nya kopior av viruset.

✅ Kontrollera att alla strukturer är färgade och granska de fem stegen för att få en känsla av "storbilden".


Omfattning

Syftet med specialsektionen T-cellbiologi är att locka till sig bidrag om grundläggande och translationell immunologi relaterad till T-lymfocyter och stamfader av T-linje. Specifikt välkomnar vi bidrag om följande ämnen:

1) Molekylära detaljer om T-cellsreceptorer, co-receptorer och andra ytmolekyler samt deras ligander och relaterade signalvägar med hjälp av moderna metoder för molekylär och cellulär biologi
2) Strukturella tillvägagångssätt för dessa receptorer och peptid/MHC (pMHC) ligander med användning av NMR, röntgenkristallografi, elektronparamagnetisk resonans och kraftspektroskopi
3) Antigenpresentation under akut och kronisk infektion samt tumörimmunitet med användning av nya MS-metoder för fysisk identifiering av TCR-ligander
4) Immunomics tillvägagångssätt för pMHC-förutsägelser, bedömning av HLA-polymorfism, vaccindesign och befolkningsskyddstäckning
5) Den immunologiska synapsen, kinas/fosfatas-baserad signalering och cytoskelettreglering genom biokemiska och avbildningsmetoder
6) Biomaterialvetenskap relaterad till modulering av immunitet.

Dessutom kommer avsnittet att fokusera på effekterna av interleukiner, deras receptorer, signaltransduktionsvägar, samt transkriptionsaktiverande faktorer och genetiska program på utveckling, differentiering, reglering och homeostas av immunsystemet vid generering av immunitet.

Vårt yttersta mål är att stimulera tvärvetenskapliga tillvägagångssätt inom immunbiologi som är relevanta för mänskliga sjukdomar och involverar informativa djurmodeller efter behov.


HIV skadar både B-celler och T-celler: nya behandlingsmål identifierade

Signatureffekten av HIV-infektion, och orsaken till AIDS, är störningar av T-lymfocytgrenen av immunsystemet och i synnerhet förstörelsen av CD4+ T-hjälparceller.

Ett team av forskare vid US National Institute of Allergies and Infectious Diseases (NIAID) har nu funnit att HIV också orsakar en mycket specifik form av skada på den andra halvan av det adaptiva immunsystemet, B-cellerna, och i synnerhet minnet B-celler, som känner igen tidigare upplevda infektioner och genererar antikroppar mot dem.

Genom att använda sonder för att radera specifika gener i B-celler upptäckte de att HIV-infektion skapar en ovanlig population av utmattade, icke-reagerande celler som kallas vävnadsliknande B-minnesceller. I tidigare experiment med celler tagna från HIV-negativa personer fann de att dessa celler kännetecknas av aktivering av gener som gör att cellen producerar proteiner som hämmar cellens funktion och att två av dessa hämmande proteiner hade en särskilt stark effekt på B -cellfunktion.

Ordlista

Kroppens mekanismer för att bekämpa infektioner och utrota dysfunktionella celler.

Inom cellbiologi, en struktur på ytan av en cell (eller inuti en cell) som selektivt tar emot och binder till ett specifikt ämne. Det finns många receptorer. CD4 T-celler kallas så eftersom de har ett protein som heter CD4 på sin yta. Innan HIV går in i (infekterar) en CD4 T-cell (som kommer att bli en "värd"-cell), binder HIV till CD4-receptorn och dess coreceptor.

Varje mikroorganism som kan orsaka sjukdom. Det finns fyra huvudtyper: bakterier, svampar, protozoer, virus. Parasitiska maskar beskrivs ibland som patogener.

En långlivad lymfocyt som bär antikroppen eller receptorn för ett specifikt antigen (efter en första exponering för detta antigen) och förblir i ett mindre än moget tillstånd tills en andra exponering för antigenet, då den ger ett mer effektivt immunsvar än en cell som inte har exponerats tidigare.

Processen för viral multiplikation eller reproduktion. Virus kan inte replikera utan maskineri och metabolism av celler (mänskliga celler, i fallet med HIV), vilket är anledningen till att virus infekterar celler.

Nu, i celler som tagits från människor med HIV, har de funnit att genom att ta bort generna som tillverkade dessa hämmande proteiner kunde de återställa anti-HIV-aktiviteten hos dessa B-celler, åtminstone i provröret, att denna föryngrade aktivitet var långvarig och att cellerna uppvisade ett antal andra markörer för ökad immunaktivitet.

Även om genterapiteknikerna som användes i dessa experiment var sofistikerade och kan orsaka oförutsägbara immunreaktioner i sig själva, kan de hämmande proteinerna som identifieras på detta sätt bli nya terapeutiska mål.

Bakgrund

Ett av pusslen med HIV-infektion har alltid varit att även om immunsystemet ger ett antikroppssvar mot HIV – det är faktiskt dessa antikroppar som upptäcks i standard HIV-testet – kontrollerar detta svar endast delvis virusreplikationen och misslyckas så småningom med att helt.

B-lymfocyter är benmärgscellerna och deras uppgift är att utsöndra antikroppar. Antikroppar är lösliga proteinmolekyler som antingen direkt förstör främmande inkräktare, gör dem ofarliga eller märker dem för att förstöras av andra delar av immunsystemet.

Ett starkt antikroppssvar mot en patogen kan antingen förhindra att en infektion inträffar helt och hållet eller kan ta bort den från systemet. När en infektion väl upplevs skapar kroppen en population av "minnes" B-celler som snabbt sätter igång ett antikroppssvar om den invaderande patogenen påträffas igen.

Vacciner fungerar i allmänhet genom att imitera en infektion och på så sätt ställa in ett minnes B-cellssvar före en faktisk infektion. T-celler, tymuscellerna, fungerar på liknande sätt men förstör infekterade celler snarare än att tillverka antikroppar.

Vid HIV-infektion ger kroppen ett mycket starkt antikroppssvar under de första veckorna som delvis fungerar, vilket minskar virusmängden från miljoner till i genomsnitt cirka 50 000 kopior/ml. Den innehåller dock ingen virusreplikation längre eller eliminerar HIV-infektion och försvagas så småningom så att virusmängden ökar igen.

Forskningsresultat

Dr Lela Kardava och hennes team från NIAID upptäckte att personer med HIV hade en ovanlig undergrupp av B-minnesceller som kallas vävnadsliknande celler som kännetecknades av närvaron, på sin yta, av en mängd olika hämmande receptormolekyler. Cellerna betedde sig ungefär som utmattade T-celler gör vid HIV-infektion: de var tröga och reagerade inte på främmande ämnen och på själva HIV.

I en serie experiment slog Kardavas team ut specifika gener som kodar för dessa hämmande proteiner och fann att de genom att göra det kunde återställa några av B-cellernas antikroppssvar. De gjorde det genom att inkubera celler med bitar av små störande RNA (siRNA), molekyler som riktar in sig på och stör specifika gener. Tidigare experiment i celler tagna från HIV-negativa personer hade visat att "nedreglering" av de hämmande proteinerna med siRNA ledde till en 80-90% ökning av B-cellernas förmåga att föröka sig.

De raderade i sin tur nio hämmande molekyler i celler som tagits från en grupp människor med kronisk HIV-infektion. Dessa individer tog antingen inte ARV-behandling eller hade bara nyligen börjat och hade en genomsnittlig virusmängd på 2096 kopior/ml, med ett genomsnittligt CD4-antal på 427 celler/mm 3 .

De fann att deletionen av två hämmande receptorer som kallas FCRL4 och SIGLEC6 hade särskilt starka föryngrande effekter. SiRNA som riktade in sig på generna som kodar för dessa proteiner ledde till en 30-66% minskning av uttrycket av dessa proteiner i cellen. Detta ledde i sin tur till en fördubbling av antalet celler som, som svar på standardimmunstimuli, utsöndrade anti-HIV-antikroppar.

Dessa svar var långvariga anti-HIV-antikroppssvaren från cellerna som hade fått FCRL4 och SIGLEC6 "nedreglerade" (reducerade) visade en liknande ökning i känslighet för HIV flera veckor senare. Celler med de nedreglerade hämmande proteinerna utsöndrade också fem gånger så mycket av den kraftfulla pro-inflammatoriska kemikalien (cytokin) interleukin-6 och 50 % mer av kemokinet MIP-1α, vilket indikerar att modulerande B-cellsutmattning kan ha ett antal andra immunförsvar. -modulerande effekter.

Implikationer

NIAID-teamet arbetar med hypotesen att utmattningen som ses i B-cellerna hos personer med HIV är mycket lik den som ses i T-celler: cellerna slutar i huvudsak att fungera som en defensiv manöver mot ett virus vars konstanta stimulering annars skulle orsaka mer skada genom att excitera kroppen till ett ständigt inflammatoriskt tillstånd.

If, however, therapies could be devised than enabled B-cells to mount better antibody responses to HIV without undesirable side-effects, they could in theory form part of a ‘functional cure’ that rendered HIV infection less harmful – or might even be part of a way to eliminate HIV from the body.

The NIAID team say: “Our findings suggest that the development of strategies aimed at reversing the deleterious effects of these inhibitory receptors may improve immune responses against. persisting viruses.”

Kardava L et al. Attenuation of HIV-associated human B cell exhaustion by siRNA downregulation of inhibitory receptors. Journal of Clinical Investigation, early online edition doi: 10.1172/JCI45685. 2011.


HIV Infection

HIV infects a particular type of immune system cell, the CD4 + T Helper cell, or just plainly, the T Helper Cell. Once infected, the T-Helper cell turns into an HIV replicating cell. There are typically 1 million T-cells per one milliliter of blood. HIV will slowly reduce the number of these cells until the person develops the disease AIDS.

Step 1 - HIV enters the host by attaching to specific host receptors. It is as if the virus has a specific key that only works on the host cell with the right lock. In the case of HIV, the lock is the CD4 cell-surface antigen located on the surface of T Helper cells. Color the CD4 antigens (labeled q) dark green. CD4 antigens are located on the cell membranes of the cell (f) which should be colored black. At this point, the virus and the cell membrane fuse and the virion core enters the cell. The core contains the viral genes.

Step 2 - The viral RNA and core proteins are released into the cytoplasm where reverse transcriptase converts the viral RNA to DNA. The viral RNA is colored as above, and the viral DNA (h) should be colored red.

Step 3 - Viral DNA, now doublestranded is transported into the nucleus (continue to color all instances of viral DNA red) and the nuclear membrane (n) grey. In the nucleus, the enzyme called integrase fuses it with the host cell's normal DNA. Viral DNA can persist within the cell's DNA for many years in a latent state, which further complicates efforts to treat or cure the disese. Lightly color the host cell DNA blue in all instances (labeled g). Using the cellular enzyme RNA polymerase, the viral DNA is transcribed into two splices of RNA, a shorter splice (j) and a longer splice (i) which are destined for two different things. Color the short splices yellow and the long splices orange in all instances.

Step 4 - The short spliced RNAs are transported to the cytoplasm and the golgi apparatus where their message is used to create viral proteins which will become part of the completed virus. Color the golgi apparatus (k) purple and the viral proteins as you did in the other instances (brown). The longer splices are the full length viral RNA and will become the core of new viruses. Another enzyme, called protease is needed to assemble the proteins into their final functional forms. Protease inhibitors are another drug used to combat AIDS.

Step 5 - Using the proteins assembled from the golgi apparatus and the completed viral RNA from the long strands, the mature virus buds off from its host cell. The process of budding destroys the host cell.

a) envelope proteins - brown
b) virus capsule - dark green
c) viral RNA - pink
d) lipid membrane - light green
e) reverse transcriptase - yellow

j) short splice viral RNA - yellow
k) golgi apparatus - purple
m) viral proteins - brown
n) nuclear membrane - grey
q) e) CD4 antigens - dark green