Information

Varför APC:s närvarande antigen mot T-celler?

Varför APC:s närvarande antigen mot T-celler?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

makrofagerna är ganska kända för antigenpresenterande processer och för att presentera antigenerna som är bundna till patogener till skillnad från exotoxiner (som är fria) bör patogenen först smältas och förstöras och härleda den antigena delen och presentera den för T-celler och sedan stimulera B. celler för att göra antikroppar. Om makrofagerna kan förstöra och smälta patogenen för att härleda den exakta antigena delen så vad är då behovet av humoral immunitet för att aktiveras eftersom de redan har förstört och dödat patogenen om ditt svar är att patogenen slås ut snabbt av antikroppar för andra om de invaderar, så det finns miljontals andra infekterande medel varje dag som invaderar vår kropp och utelämnas av första linjens försvar?


Låt oss överväga några situationer riktigt snabbt:

(1) En bakteriell mikrob kommer in genom en spricka i huden. Hur ser ett medfött, systemiskt immunsvar ut? Kort sagt: den är lång, okoordinerad och har stor potential att skada vävnad i infektionsområdet.

(2) En bakteriell mikrob kommer in i blodet. Bakterien producerar ett AB-toxin som kommer in i cellerna och dödar dem.

(3) Värden är infekterad av en helmint.

I situation 1: Medfödda immunsvar är förknippade med utsöndring av många cytokiner och kemokiner. Cytokiner är associerade med det inflammatoriska svaret och kemokiner är associerade med lymfocyttrafik. Inflammation och rekrytering av lymfocyter, makrofager och liknande är bra för att rensa infektionen, men det finns en stor potential att skada den omgivande vävnaden. Effektorceller från det adaptiva svaret inkl. humoral immunitet framkallar inte samma nivå av skada, och vi kan illustrera detta i mukosal immunitet. Eftersom kommensala (och vissa patogena) organismer ständigt stimulerar slemhinneimmunitet, finns det (1) epiteleffektor-T-celler, (2) plasmaceller och (3) dendritiska celler som gör svaret på dessa patogener snabbt, effektivt och liten skada uppstår på den inblandade vävnaden.

I situation 2: Så låt oss säga att patogenen har undkommit immunsvaret, kanske är det inkapslat. Det produceras AB-toxiner som dödar celler som endocyterar dem. Vad hjälper det för en fagocyt att äta något som slutar med att döda den? Antikroppar är särskilt effektiva i denna utsträckning eftersom de kan neutralisera toxiner som de har stött på med samma snabba, effektiva svar som vi beskrev ovan. Detta uppnås genom antigenpresentation. Värden kommer dock att behöva hitta andra sätt att rensa infektionen.

Så: I situation 1 illustrerade vi att en medfödd, systemisk respons inte alltid är önskvärd på grund av vävnadsskada, och genom presentationen för T-celler av APC:er mildrar ett senare adaptivt immunsvar denna effekt genom bildande av effektorceller. I situation 2 illustrerade vi sedan att förstalinjens försvar inte alltid kan svara på det överhängande hotet av olika skäl, som övervinns av närvaron av effektorceller.

Situation 3: Detta är det mer komplexa konceptet. Du har olika undergrupper av CD4+ T-celler som kan bildas som svar på typ av interleukin eller cytokin som finns när CD4+ T-cellerna aktiveras. Denna differentiering drivs till stor del av sekret från aktiverade APC! APC:n utför detta kritiska steg baserat på vilken typ av receptorer de specifika typerna av patogen detekteras av. De differentierade CD4+ T-cellerna, eller T-hjälparcellerna av klass: Th1, Th2, Th17, Treg, etc. utför var och en olika roller som är effektiva i olika situationer. Till exempel skulle du inte se någon fördel med att kasta Th1-celler vid en helmintinfektion, Th2 är den bästa effektorn för detta. Treg-celler kan upphäva autoreaktivitet, och Th17-celler behövs för att hjälpa B-cellsdifferentiering som svar på antigendetektering (som i fallet med helminter måste B-cellen klassväxla till IgE och detta stimuleras av Th2-celler via IL-4).

Nu, i situation 3, har vi illustrerat att CD4+ T-cellsintermediärer ger ditt övergripande immunsvar: flexibilitet, specificitet och kontroller/balanser som på en gång är avgörande för hälsosam funktion. Jag struntade i MHC-I-svar och CD8+ CTL:er eftersom det här handlar om APC-drivna svar.


Inom natur och biologi är frågan om 'varför något händer' svår att svara på. Eftersom biologiska processer "inte är designade" för att åtgärda en brist eller uppfylla ett behov hos organismen. Tvärtom genomgår biokemiska processer förändringar (inducerade eller på annat sätt) vilket leder till ett antal nya relaterade processer som kan ge fördelar i förändrade miljöer. Därför, för att utföra en uppgift, kan varje organism använda flera vägar.

Eliminering av en främmande molekyl eller ett medel åstadkoms i allmänhet genom en samverkande verkan av medfödda och adaptiva mekanismer i immunsystemet. Även om medfödda mekanismer ofta kan kontrollera förökningen av vissa främmande ämnen, är adaptiv immunitet och efterföljande minnesmekanismer hos B- och T-celler snabbverkande vid efterföljande exponeringar av många ämnen.


18.2: Antigener, antigenpresenterande celler och större histokompatibilitetskomplex

  • Bidragit från OpenStax
  • General Biology på OpenStax CNX
  • Identifiera celler som uttrycker MHC I- och/eller MHC II-molekyler och beskriv strukturerna och den cellulära placeringen av MHC I- och MHC II-molekylerna
  • Identifiera cellerna som är antigenpresenterande celler
  • Beskriv processen för antigenbearbetning och presentation med MHC I och MHC II

Som diskuterats i Cellular Defense, uttrycks major histocompatibility complex (MHC) molekyler på ytan av friska celler, vilket identifierar dem som normala och "själv" som naturliga mördarceller (NK). MHC-molekyler spelar också en viktig roll i presentationen av främmande antigener, vilket är ett kritiskt steg i aktiveringen av T-celler och därmed en viktig mekanism för det adaptiva immunsystemet.

Stora histokompatibilitetskomplexa molekyler

Det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC) är en samling gener som kodar för MHC-molekyler som finns på ytan av alla kärnförsedda celler i kroppen. Hos människor benämns MHC-generna också som gener för human leukocytantigen (HLA). Mogna röda blodkroppar, som saknar kärna, är de enda cellerna som inte uttrycker MHC-molekyler på sin yta.

Det finns två klasser av MHC-molekyler involverade i adaptiv immunitet, MHC I och MHC II (Figur (PageIndex<1>)). MHC I-molekyler finns på alla kärnförsedda celler, de presenterar normala självantigener såväl som onormala eller icke-självpatogener till effektor-T-cellerna som är involverade i cellulär immunitet. Däremot finns MHC II-molekyler endast på makrofager, dendritiska celler och B-celler, de presenterar onormala eller icke-självpatogena antigener för den initiala aktiveringen av T-celler.

Båda typerna av MHC-molekyler är transmembranglykoproteiner som samlas som dimerer i cellernas cytoplasmatiska membran, men deras strukturer är ganska olika. MHC I-molekyler är sammansatta av en längre &alfaproteinkedja kopplad med en mindre &beta2 mikroglobulinprotein, och endast &alfakedjan spänner över det cytoplasmatiska membranet. &alfakedjan i MHC I-molekylen viks in i tre separata domäner: &alfa1, &alfa2 och &alfa3. MHC II-molekyler är sammansatta av två proteinkedjor (en &alfa- och en &betakedja) som är ungefär lika långa. Båda kedjorna i MHC II-molekylen har delar som spänner över plasmamembranet, och varje kedja viks in i två separata domäner: &alfa1 och &alfa2, och &beta1, och &beta2. För att presentera onormala eller icke-självantigener för T-celler, har MHC-molekyler en klyfta som fungerar som det antigenbindande stället nära den &ldquotop&rdquo (eller yttersta) delen av MHC-I- eller MHC-II-dimeren. För MHC I bildas den antigenbindande klyftan av &alfa1 och &alfa2 domäner, medan för MHC II bildas klyftan av &alfa1 och &beta1 domäner (Figur (PageIndex<1>)).

Figur (PageIndex<1>): MHC I finns på alla kärnförsedda kroppsceller och MHC II finns på makrofager, dendritiska celler och B-celler (tillsammans med MHC I). Den antigenbindande klyftan av MHC I bildas av domäner &alfa1 och &alfa2. Den antigenbindande klyftan av MHC II bildas av domäner &alfa1 och &beta1.

Jämför strukturerna för MHC I- och MHC II-molekylerna.

Antigenpresenterande celler (APC)

Alla kärnförsedda celler i kroppen har mekanismer för att bearbeta och presentera antigener i samband med MHC-molekyler. Detta signalerar immunsystemet, vilket indikerar om cellen är normal och frisk eller infekterad med en intracellulär patogen. Men endast makrofager, dendritiska celler och B-celler har förmågan att presentera antigener specifikt i syfte att aktivera T-celler av denna anledning, dessa typer av celler kallas ibland antigenpresenterande celler (APC).

Medan alla APC spelar en liknande roll i adaptiv immunitet, finns det några viktiga skillnader att överväga. Makrofager och dendritiska celler är fagocyter som intar och dödar patogener som penetrerar första linjens barriärer (dvs hud och slemhinnor). B-celler, å andra sidan, fungerar inte som fagocyter utan spelar en primär roll i produktionen och utsöndringen av antikroppar. Dessutom, medan makrofager och dendritiska celler känner igen patogener genom ospecifika receptorinteraktioner (t.ex. PAMPs, tollliknande receptorer och receptorer för opsoniserande komplement eller antikropp), interagerar B-celler med främmande patogener eller deras fria antigener genom att använda antigenspecifikt immunglobulin som receptorer (monomert IgD och IgM). När immunglobulinreceptorerna binder till ett antigen, internaliserar B-cellen antigenet genom endocytos innan antigenet bearbetas och presenteras för T-celler.

Antigenpresentation med MHC II-molekyler

MHC II-molekyler finns endast på ytan av APC. Makrofager och dendritiska celler använder liknande mekanismer för bearbetning och presentation av antigener och deras epitoper i förening med MHC II B-celler använder något olika mekanismer som kommer att beskrivas vidare i B-lymfocyter och humoral immunitet. För tillfället kommer vi att fokusera på stegen i processen eftersom de hänför sig till dendritiska celler.

Efter att en dendritisk cell känner igen och fäster till en patogen cell, internaliseras patogenen av fagocytos och är initialt innesluten i en fagosom. Lysosomer som innehåller antimikrobiella enzymer och kemikalier smälter samman med fagosomen för att skapa en fagolysosom, där nedbrytning av patogenen för antigenbearbetning börjar. Proteaser (proteinnedbrytande) är särskilt viktiga vid antigenbearbetning eftersom endast proteinantigenepitoper presenteras för T-celler av MHC II (Figur (PageIndex<2>)).

APC presenterar inte alla möjliga epitoper för T-celler, bara ett urval av de mest antigena eller immundominantepitoperna presenteras. Mekanismen genom vilken epitoper väljs ut för bearbetning och presentation av en APC är komplicerad och inte väl förstådd, men när de mest antigena, immundominanta epitoperna väl har bearbetats, associeras de i den antigenbindande klyftan av MHC II-molekyler och translokeras till cellytan på den dendritiska cellen för presentation för T-celler.

Figur (PageIndex<2>): En dendritisk cell fagocyterar en bakteriecell och för den in i en fagosom. Lysosomer smälter samman med fagosomen för att skapa en fagolysosom, där antimikrobiella kemikalier och enzymer bryter ner bakteriecellen. Proteaser bearbetar bakteriella antigener, och de mest antigena epitoperna väljs ut och presenteras på cellens yta i samband med MHC II-molekyler. T-celler känner igen de presenterade antigenerna och aktiveras sålunda.

  1. Vilka är de tre typerna av APC?
  2. Vilken roll spelar MHC II-molekyler i antigenpresentationen?
  3. Vilken roll spelar antigenpresentation i adaptiv immunitet?

Antigenpresentation med MHC I-molekyler

MHC I-molekyler, som finns på alla normala, friska, kärnförsedda celler, signalerar till immunsystemet att cellen är en normal "själv"-cell. I en frisk cell bryts proteiner som normalt finns i cytoplasman ned av proteasomer (enzymkomplex som ansvarar för nedbrytning och bearbetning av proteiner) och bearbetas till självantigenepitoper. Dessa självantigenepitoper binder inom MHC I-antigenbindande klyftan och presenteras på cellytan. Immunceller, såsom NK-celler, känner igen dessa självantigener och riktar sig inte mot cellen för förstörelse. Men om en cell blir infekterad med en intracellulär patogen (t.ex. ett virus), bearbetas proteinantigener specifika för patogenen i proteasomerna och binder med MHC I-molekyler för presentation på cellytan. Denna presentation av patogenspecifika antigener med MHC I signalerar att den infekterade cellen måste riktas mot förstörelse tillsammans med patogenen.

Innan eliminering av infekterade celler kan påbörjas måste APC först aktivera de T-celler som är involverade i cellulär immunitet. Om en intracellulär patogen direkt infekterar cytoplasman hos en APC, kan bearbetningen och presentationen av antigener ske enligt beskrivning (i proteasomer och på cellytan med MHC I). Men om den intracellulära patogenen inte direkt infekterar APC:er, används en alternativ strategi som kallas korspresentation. Vid korspresentation förs antigener in i APC genom mekanismer som normalt leder till presentation med MHC II (dvs genom fagocytos), men antigenet presenteras på en MHC I-molekyl för CD8 T-celler. De exakta mekanismerna genom vilka korspresentation sker är ännu inte väl förstådda, men det verkar som om korspresentation primärt är en funktion av dendritiska celler och inte makrofager eller B-celler.

  1. Jämför och kontrasterar antigenbearbetning och presentation associerad med MHC I- och MHC II-molekyler.
  2. Vad är korspresentation och när är det troligt att det inträffar?

B- och T-celler

Lymfocyter, som är vita blodkroppar, bildas med andra blodkroppar i den röda benmärgen som finns i många platta ben, såsom axel- eller bäckenben. De två typerna av lymfocyter av det adaptiva immunsvaret är B- och T-celler. Om en omogen lymfocyt blir en B-cell eller T-cell beror på var i kroppen den mognar. B-cellerna stannar kvar i benmärgen för att mogna (därav namnet &ldquoB&rdquo för &ldquobonmärg&rdquo), medan T-celler migrerar till tymus, där de mognar (därav namnet &ldquoT&rdquo för &ldquothymus&rdquo).

Figur: T-cell av SEM: Detta svepelektronmikrofotografi visar en T-lymfocyt. T- och B-celler går inte att särskilja med ljusmikroskopi, men kan differentieras experimentellt genom att sondera deras ytreceptorer.


Introduktion till medfödd immunitet, APC-aktivering och T-cellsfunktion

Immunförsvaret är uppdelat i medfödda och adaptiva svar. Adaptiv immunitet regleras av B-celler och T-celler. Mognad av T-celler sker i tymus och mognad av B-celler sker i benmärgen. Under antigenberoende aktivering kan B-celler utvecklas till minnesceller, som aktiveras vid efterföljande exponering för det kontaktade antigenet, eller plasmaceller, som utsöndrar antikroppar specialiserade för att rikta in sig på det antigenet (1). På liknande sätt kan T-celler utvecklas till minnesceller eller effektorceller. De två huvudtyperna av effektor-T-celler som produceras av det adaptiva immunsystemet är hjälpar-T-celler (Th) och cytotoxiska T-celler (TC). Th celler kännetecknas av deras uttryck av CD4, subset-specifikt uttryck av transkriptionsfaktorer (T-bet, GATA3 och RORγt), och frisättningen av cytokiner som påverkar aktiveringen och differentieringen av andra immunceller. Tre stora undergrupper av Th celler existerar (Th1, Th2 och Th17), som var och en är specialiserad för att skydda mot vissa infektioner. Th1-celler utsöndrar primärt interferon-γ (IFN-γ) som är associerat med skydd mot intracellulära mikrober (främst virus) och uppkomsten av anti- eller protumorogena effekter, Th2 celler bekämpar parasitinfektioner genom att utsöndra specifika interleukin (IL) proteiner inklusive IL-4, IL-5 och IL-13 och Th17 celler bekämpar mikrobiella patogener genom att utsöndra cytokiner som IL-17A, IL-17F och IL-22 (2𠄶). TC celler kännetecknas av deras uttryck av CD8 och deras förmåga att direkt kontakta och döda transformerade och infekterade celler (1, 7). T-celler och B-celler agerar tillsammans för att etablera ett immunologiskt minne mot enskilda patogener eller cancerceller. Adaptiv immunitet kan ta några dagar att utvecklas fullt ut, men när den väl har aktiverats möjliggörs montering av ett snabbt immunsvar vid efterföljande exponeringar för den specifika patogenen eller cancercellen. Medfödd immunitet, till skillnad från adaptiv immunitet, är traditionellt inte baserad på immunologiskt minne. Men vissa medfödda celler, särskilt naturliga mördarceller (NK), hjälper till att utveckla immunologiskt minne mot virus. Till exempel expanderar Ly49H + NK-celler exponerade för muscytomegalovirus (MCMV) för att skapa ett primärt immunsvar (8). Denna process främjas av IL-18-signalering (9). Naïve möss som fick en adoptiv överföring av minnes-NK-celler kunde ge ett starkt sekundärt svar vid infektion med MCMV (8). Signalering med IL-18 krävs emellertid inte för återkallningssvar från minnes-NK-celler (9).

Klassiska antigenpresenterande celler (APC) är dendritiska celler (DC) och B-celler (10). För att få ett immunsvar måste APC först känna igen och binda sitt mål. För att göra det uttrycker APC: er antigenspecifika ytreceptorer inklusive mönsterigenkänningsreceptorer (PRR). PRR upptäcker patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs), som produceras av mikrober, och skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs), som produceras av skadade eller muterade värdceller (11). Beroende på receptorn kan uttryck av PRR vara konstitutivt eller inducerbart (12, 13). En huvudfamilj av PRR är de tollliknande receptorerna (TLR). TLR uttrycks vanligtvis på cellytan eller inom endosomer och är transmembranproteiner av typ I vars extracellulära domäner uttrycker leucinrika upprepningar som används för att känna igen och binda till specifika PAMP (14�). När den extracellulära domänen binder sitt mål, aktiverar TLR en cytosolisk signalkaskad som initieras av ett adapterprotein som interagerar med den intracellulära domänen av TLR. Beroende på TLR är de två adapterset som kan aktiveras TIRAP-MyD88 och TRAM-TRIF (14, 16�). En annan grupp av PRR är de nukleotidbindande oligomeriseringsdomänen (NOD)-liknande receptorerna (NLR). NLR är närvarande i cytoplasman och, liksom TLR, initierar signaleringskaskader vid bindning till mikrobiella PAMPs (14, 16). Efter bindning till deras lämpliga PAMP eller DAMP internaliserar APC:er sitt mål genom att initiera fagocytos, pinocytos eller clathrin-medierad endocytos. Vägen genom vilken molekyler endocytoseras avgör hur de kommer att brytas ned och sedan visas av major histocompatibility complex (MHC) för T-celligenkänning (19, 20).

Två typer av MHC visar antigener: klass I MHC och klass II MHC. Medan MHC I-receptorer produceras av alla kärnförsedda celler och visar endogena antigener för att aktivera CD8 + TC, endast APC:er producerar MHC II-receptorer för att visa exogena antigener och aktivera CD4 + TH celler. Vissa APC inklusive DC kan också presentera exogena antigener till MHC I-receptorn för att aktivera CD8 + T-celler under en process som kallas korspresentation (20�). Presentation av antigener av antingen MHC I- eller MHC II-receptorer beror också på antigensammansättningen (partikelformig vs. löslig), metod för endocytos och nedbrytning av lysosomala proteaser (20). TC och tH celler använder membranbundna T-cellsreceptorer (TCR) för att binda MHC-receptorer (1). TCR består av två polypeptidkedjor (alfa och beta) som är sammanlänkade genom disulfidbindningar. T-celler producerar också co-receptorer på sin yta som ytterligare hjälper till att stabilisera interaktioner med MHC från APC. Dessa inkluderar CD4 och CD8 (11, 20, 24). Kostimulerande interaktioner mellan APC och T-celler kan också förekomma mellan B7 respektive CD28, ICAM-1 och LFA-1 och CD40 och CD40L (25, 26).


Funktion hos antigenpresenterande cell (APC)

Antigenpresenterande cell (APC) är en specialiserad cell i vårt immunsystem som kan känna igen det främmande antigenet eller patogena substanserna och uppsluka dem av endocytos och bryta ner dem till små peptider och efter hela processen presenterar de dessa peptider (eller delarna av antigenet) ) mot andra immunceller (främst T-lymfocyterna) och inducerar immunsvar för dessa extracellulära antigen. De presenterar antigen genom att bilda ett komplex av antigen och MHC-molekyl som uttrycks på ytan av APC. Så huvudfunktionen hos antigenpresenterande cell är antigenbearbetning och presentation.

T-cellsmognad genom antigenpresentation av APC genom bindning av TCR med Ag-MHC-komplex.

CELLER SOM FUNGERAR SOM APC: Många olika celler i vårt immunsystem fungerar som APC, men dendritiska celler, makrofager och B-lymfocyter fungerar som de huvudsakliga antigenpresenterande cellerna som presenterar antigen huvudsakligen för T-lymfocyterna. Efter interaktionen med Ag-MHC-komplex aktiveras T-cell och differentieras till mogna celler eller effektorceller (både hjälpar- och cytotoxiska T-celler) och triggade den ytterligare immunsvar .

Aktivering och mognad av T-cell genom antigenpresentation av makrofager och B-celler (båda är APC).

PLACERING AV APC : Generellt är antigenpresenterande celler lokaliserade på lymfoid vävnad, bindväv och i blodcirkulationen. Ibland finns vissa APC (dendritiska celler) på hud och slemhinneepitel.

APC:s EGENSKAPER: De märkbara karaktärerna hos APC är

  • Dessa är kärnförsedda celler som innehåller major histocompatibility complex (MHC) på ytan eller plasmamembranet. MHC-molekylerna som finns på APC är huvudsakligen klass II MHC. Som bildar ett komplex med de antigena partiklarna, endocytoseras av APC:erna och hjälper till att uttrycka det på ytan till en annan cell.
  • Dessa är naturligt fagocytiska celler enligt deras funktion.

ANTIGENPRESENTATION: Huvudfunktionen hos en antigenpresenterande cell är antigenpresentation.

  • För det första känner antigenpresenterande celler igen och uppslukar det extracellulära antigenet eller det patogena materialet genom endocytos och går in i det i ett kärl som innehåller många typer av nedbrytande enzymer, så kallade fagosomer. Efter det smälter fagosomen samman med cellulär lysosom och form fagolysosominnehållande nedbrytande lysosomala enzymer. Genom denna process sker nedbrytningen av antigen eller patogen till små peptider.
  • Dessa peptidantigen (härledda efter nedbrytning av patogen som virus, bakterier och andra mikrober) bearbetades sedan och presenterades för den omogna eller naiva hjälpar-T-cellen och cytotoxiska T-cellen genom MHC-molekylen. Den använder olika MHC-molekyler i olika antigenpresentationsvägar.
  • Processen för antigenpresentation av APC sker på olika vägar -a. cytosolisk väg, och b. endocytisk väg. Och de presenterar två typer av proteinantigener – Exogen och Endogena antigener.
  • I Cytosolic Pathway, syntetiseras endogena antigener inuti de infekterade cellerna och dessa presenteras genom klass I MHC-molekyl. Naiva cytotoxiska T-celler (som innehåller CD8-markör) kan endast känna igen Ag med Klass-I MHC närvarande på ytan av APC. De kommer och binder till Ag-MHC-I-komplexet av receptorn (TCR).
  • I Endocytic Pathway, det extracellulära antigenet som härrör från nedbrytningen av extracellulära patogener, presenteras för den omogna eller naiva T-hjälparcellen innehållande CD4-markören. Enbart T-hjälparceller kan känna igen antigenbindningen med MHC-II-molekylen uttryckt på ytan av de antigenpresenterande cellerna. T-hjälparceller interagerar med APC genom att binda till Ag-MHC-komplexet genom T-cellsreceptorn och aktiveras eller mognar och utlöser ytterligare immunsvar.

Antigenpresenterande celler kallas detta för deras funktion av antigenbearbetning och presentation.


Antigenpresenterande celler

Till skillnad från NK-celler i det medfödda immunsystemet är B-celler (B-lymfocyter) en typ av vita blodkroppar som ger upphov till antikroppar, medan T-celler (T-lymfocyter) är en typ av vita blodkroppar som spelar en viktig roll i immunförsvaret svar. T-celler är en nyckelkomponent i det cellmedierade svaret - det specifika immunsvaret som använder T-celler för att neutralisera celler som har infekterats med virus och vissa bakterier. Det finns tre typer av T-celler: cytotoxiska, hjälpar- och suppressor-T-celler. Cytotoxiska T-celler förstör virusinfekterade celler i det cellmedierade immunsvaret, och T-hjälparceller spelar en roll i att aktivera både antikroppen och de cellmedierade immunsvaren. Suppressor T-celler inaktiverar T-celler och B-celler vid behov och förhindrar därmed att immunsvaret blir för intensivt.

Ett antigen är en främmande eller "icke-själv" makromolekyl som reagerar med celler i immunsystemet. Inte alla antigener kommer att framkalla ett svar. Till exempel producerar individer otaliga "själv"-antigener och utsätts ständigt för ofarliga främmande antigener, såsom matproteiner, pollen eller dammkomponenter. Undertryckandet av immunsvar mot ofarliga makromolekyler är mycket reglerat och förhindrar vanligtvis processer som kan vara skadliga för värden, så kallade tolerans.

Det medfödda immunsystemet innehåller celler som upptäcker potentiellt skadliga antigener och sedan informerar det adaptiva immunsvaret om förekomsten av dessa antigener. Ett antigenpresenterande cell (APC) är en immuncell som upptäcker, uppslukar och informerar det adaptiva immunsvaret om en infektion. När en patogen detekteras kommer dessa APC:er att fagocytera patogenen och smälta den för att bilda många olika fragment av antigenet. Antigenfragment kommer sedan att transporteras till ytan av APC, där de kommer att fungera som en indikator för andra immunceller. Dendritiska celler är immunceller som bearbetar antigenmaterial de finns i huden (Langerhans-celler) och slemhinnan i näsan, lungorna, magen och tarmarna. Ibland uppträder en dendritisk cell på ytan av andra celler för att inducera ett immunsvar och fungerar således som en antigenpresenterande cell. Makrofager fungerar också som APC. Före aktivering och differentiering kan B-celler också fungera som APC.

Efter fagocytos av APC:er smälter den fagocytiska vesikeln ihop med en intracellulär lysosom som bildar fagolysosom. Inom fagolysosomen bryts komponenterna ner till fragment, fragmenten laddas sedan på MHC klass I eller MHC klass II molekyler och transporteras till cellytan för antigenpresentation, som illustreras i figuren nedan. Observera att T-lymfocyter inte kan svara ordentligt på antigenet om det inte bearbetas och inbäddas i en MHC II-molekyl. APC uttrycker MHC på sina ytor, och när de kombineras med ett främmande antigen signalerar dessa komplex en "icke-själv" inkräktare. När väl fragmentet av antigen är inbäddat i MHC II-molekylen kan immuncellen svara. Hjälpar-T-celler är en av de viktigaste lymfocyterna som svarar på antigenpresenterande celler. Kom ihåg att alla andra kärnförsedda celler i kroppen uttryckte MHC I-molekyler, som signalerar "friska" eller "normala".

En APC, såsom en makrofag, uppslukar och smälter en främmande bakterie. Ett antigen från bakterien presenteras på cellytan i samband med en MHC II-molekyl. Lymfocyter av det adaptiva immunsvaret interagerar med antigeninbäddade MHC II-molekyler för att mogna till funktionella immunceller.

Resurs:

Denna animation från Rockefeller University visar hur dendritiska celler fungerar som vaktposter i kroppens immunsystem.


Antigenpresenterande celler

Sammanfattning

Antigenpresenterande celler bryter ner antigener med stor molekylvikt till 10 till 30 aminosyrafragment för laddning på HLA klass I- och II-molekyler.

Antigenpresenterande celler kan vara antingen "professionella" eller "amatörceller".

Dendritiska cellundergrupper är unikt lämpade för antigenpresentation.

Antigenpresenterande celler är involverade i både det medfödda och adaptiva immunsvaret.

Makrofager och B-celler intar antigener genom olika mekanismer, men båda cellerna bearbetar antigen med hjälp av den endocytiska vägen.

Den endocytiska vägen är komplex och involverar proteolytiska enzymer och HLA klass II-stabiliserande proteiner.


Författarna tackar Katarina Kreymborg, Caroline Waltzinger och Claire Dunn för kritisk läsning av detta manuskript. Wei Xu är heltidsanställd hos Hoffmann-La Roche Ltd. i Schweiz.

1. Fagarasan S, Honjo TT. Oberoende immunsvar: nya aspekter av B-cellsbiologi. Vetenskap (2000) 290(5489):89�. doi: 10.1126/science.290.5489.89

2. Batista FD, Harwood NE. Vem, hur och var för antigenpresentation till B-celler. Nat Rev Immunol (2009) 9(1):15�. doi:10.1038/nri2454

3. Alugupalli KR, Leong JM, Woodland RT, Muramatsu M, Honjo T, Gerstein RM. B1b-lymfocyter ger T-cellsoberoende långvarig immunitet. Immunitet (2004) 21(3):379�. doi:10.1016/j.immuni.2004.06.019

4. Obukhanych TV, Nussenzweig MC. T-oberoende immunsvar av typ II genererar minnes-B-celler. J Exp Med (2006) 203(2):305�. doi:10.1084/jem.20052036

5. Hsu MC, Toellner KM, Vinuesa CG, Maclennan IC. B-cellkloner som upprätthåller långvarig plasmablasttillväxt i T-oberoende extrafollikulära antikroppssvar. Proc Natl Acad Sci U S A (2006) 103(15):5905�. doi:10.1073/pnas.0601502103

6. Kapsenberg ML. Dendritisk cellkontroll av patogendriven T-cellspolarisering. Nat Rev Immunol (2003) 3(12):984�. doi:10.1038/nri1246

7. Schuler G, Steinman RM. Murina epidermala Langerhans-celler mognar till potenta immunstimulerande dendritiska celler in vitro. J Exp Med (1985) 161(3):526�. doi:10.1084/jem.161.3.526

8. Caux C, Dezutter-Dambuyant C, Schmitt D, Banchereau J. GM-CSF och TNF-alfa samarbetar i genereringen av dendritiska Langerhans-celler. Natur (1992) 360(6401):258�. doi:10.1038/360258a0

9. Dubois B, Bridon JM, Fayette J, Barthelemy C, Banchereau J, Caux C, et al. Dendritiska celler modulerar B-cellstillväxt och differentiering direkt. J Leukoc Biol (1999) 66(2):224�.

10. Dubois B, Vanbervliet B, Fayette J, Massacrier C, Van Kooten C, Briere F, et al. Dendritiska celler förbättrar tillväxt och differentiering av CD40-aktiverade B-lymfocyter. J Exp Med (1997) 185(5):941�. doi:10.1084/jem.185.5.941

11. Fayette J, Dubois B, Vandenabeele S, Bridon JM, Vanbervliet B, Durand I, et al. Humana dendritiska celler snedvrider isotypbyte av CD40-aktiverade naiva B-celler mot IgA1 och IgA2. J Exp Med (1997) 185(11):1909�. doi:10.1084/jem.185.11.1909

12. Wykes M, Pombo A, Jenkins C, MacPherson GG. Dendritiska celler interagerar direkt med naiva B-lymfocyter för att överföra antigen och initiera klassväxling i ett primärt T-beroende svar. J Immunol (1998) 161(3):1313𠄹.

13. Litinskiy MB, Nardelli B, Hilbert DM, He B, Schaffer A, Casali P, et al. DCs inducerar CD40-oberoende immunglobulinklassväxling genom BLyS och APRIL. Nat Immunol (2002) 3(9):822𠄹. doi:10.1038/ni829

14. Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM. Identifiering av en receptor för BLyS visar en avgörande roll i humoral immunitet. Nat Immunol (2000) 1(1):37�. doi:10.1038/76889

15. Thompson JS, Schneider P, Kalled SL, Wang L, Lefevre EA, Cachero TG, et al. BAFF binder till den tumörnekrosfaktorreceptorliknande molekylen B-cellmognadsantigen och är viktig för att upprätthålla den perifera B-cellspopulationen. J Exp Med (2000) 192(1):129�. doi:10.1084/jem.192.1.129

16. Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, et al. TACI och BCMA är receptorer för en TNF-homolog inblandad i B-cells autoimmun sjukdom. Natur (2000) 404(6781):995𠄹. doi:10.1038/35010115

17. Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, et al. BAFF-R, en nyligen identifierad TNF-receptor som specifikt interagerar med BAFF. Vetenskap (2001) 293(5537):2108�. doi:10.1126/science.1061965

18. Gross JA, Dillon SR, Mudri S, Johnston J, Littau A, Roque R, et al. TACI-Ig neutraliserar molekyler som är avgörande för utveckling av B-celler och autoimmun sjukdom. försämrad B-cellmognad hos möss som saknar BLyS. Immunitet (2001) 15(2):289�. doi:10.1016/S1074-7613(01)00183-2

19. Rennert P, Schneider P, Cachero TG, Thompson J, Trabach L, Hertig S, et al. En löslig form av B-cellsmognadsantigen, en receptor för tumörnekrosfaktorfamiljen APRIL, hämmar tumörcelltillväxt. J Exp Med (2000) 192(11):1677�. doi:10.1084/jem.192.11.1677

20. Hahne M, Kataoka T, Schroter M, Hofmann K, Irmler M, Bodmer JL, et al. APRIL, en ny ligand i familjen tumörnekrosfaktorer, stimulerar tumörcelltillväxt. J Exp Med (1998) 188(6):1185�. doi:10.1084/jem.188.6.1185

21. Do RK, Hatada E, Lee H, Tourigny MR, Hilbert D, Chen-Kiang S. Attenuering av apoptos ligger till grund för B-lymfocytstimulatorförstärkning av humoralt immunsvar. J Exp Med (2000) 192(7):953�. doi:10.1084/jem.192.7.953

22. Park SR, Kim PH, Lee KS, Lee SH, Seo GY, Yoo YC, et al. APRIL stimulerar NF-kappaB-medierad HoxC4-induktion för AID-uttryck i mus-B-celler. Cytokin (2013) 61(2):608�. doi:10.1016/j.cyto.2012.10.018

23. Schiemann B, Gommerman JL, Vora K, Cachero TG, Shulga-Morskaya S, Dobles M, et al. En viktig roll för BAFF i den normala utvecklingen av B-celler genom en BCMA-oberoende väg. Vetenskap (2001) 293(5537):2111𠄴. doi:10.1126/science.1061964

24. Castigli E, Scott S, Dedeoglu F, Bryce P, Jabara H, Bhan AK, et al. Nedsatt IgA-klassbyte hos möss med APRIL-brist. Proc Natl Acad Sci U S A (2004) 101(11):3903𠄸. doi:10.1073/pnas.0307348101

25. Shortman K, Liu YJ. Mus och mänskliga dendritiska cellsubtyper. Nat Rev Immunol (2002) 2(3):151�. doi:10.1038/nri746

26. Dzionek A, Fuchs A, Schmidt P, Cremer S, Zysk M, Miltenyi S, et al. BDCA-2, BDCA-3 och BDCA-4: tre markörer för distinkta undergrupper av dendritiska celler i mänskligt perifert blod. J Immunol (2000) 165(11):6037�.

27. Dzionek A, Sohma Y, Nagafune J, Cella M, Colonna M, Facchetti F, et al. BDCA-2, en ny plasmacytoid dendritisk cellspecifik typ II C-typ lektin, förmedlar antigeninfångning och är en potent hämmare av interferon alfa/beta-induktion. J Exp Med (2001) 194(12):1823�. doi:10.1084/jem.194.12.1823

28. MacDonald KP, Munster DJ, Clark GJ, Dzionek A, Schmitz J, Hart DN. Karakterisering av undergrupper av dendritiska celler i mänskligt blod. Blod (2002) 100(13):4512�. doi:10.1182/blood-2001-11-0097

29. Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ, Nickoloff BJ. Hudimmuna sentinels i hälsa och sjukdom. Nat Rev Immunol (2009) 9(10):679�. doi:10.1038/nri2622

30. Joffre OP, Segura E, Savina A, Amigorena S. Korspresentation av dendritiska celler. Nat Rev Immunol (2012) 12(8):557�. doi:10.1038/nri3254

31. Klechevsky E, Morita R, Liu M, Cao Y, Coquery S, Thompson-Snipes L, et al. Functional specializations of human epidermal Langerhans cells and CD14+ dermal dendritic cells. Immunitet (2008) 29(3):497�. doi:10.1016/j.immuni.2008.07.013

32. Crotty S. Follicular helper CD4 T cells (TFH). Annu Rev Immunol (2011) 29:621�. doi:10.1146/annurev-immunol-031210-101400

33. Schmitt N, Bustamante J, Bourdery L, Bentebibel SE, Boisson-Dupuis S, Hamlin F, et al. IL-12 receptor beta1 deficiency alters in vivo T follicular helper cell response in humans. Blood (2013) 121(17):3375�. doi:10.1182/blood-2012-08-448902

34. Schmitt N, Morita R, Bourdery L, Bentebibel SE, Zurawski SM, Banchereau J, et al. Human dendritic cells induce the differentiation of interleukin-21-producing T follicular helper-like cells through interleukin-12. Immunitet (2009) 31(1):158�. doi:10.1016/j.immuni.2009.04.016

35. Jego G, Palucka AK, Blanck JP, Chalouni C, Pascual V, Banchereau J. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Immunitet (2003) 19(2):225�. doi:10.1016/S1074-7613(03)00208-5

36. Poeck H, Wagner M, Battiany J, Rothenfusser S, Wellisch D, Hornung V, et al. Plasmacytoid dendritic cells, antigen, and CpG-C license human B cells for plasma cell differentiation and immunoglobulin production in the absence of T-cell help. Blood (2004) 103(8):3058�. doi:10.1182/blood-2003-08-2972

37. Shaw J, Wang YH, Ito T, Arima K, Liu YJ. Plasmacytoid dendritic cells regulate B-cell growth and differentiation via CD70. Blood (2010) 115(15):3051𠄷. doi:10.1182/blood-2009-08-239145

38. Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KLBAFF. APRIL and human B cell disorders. Semin Immunol (2006) 18(5):305�. doi:10.1016/j.smim.2006.04.004

39. Cucak H, Yrlid U, Reizis B, Kalinke U, Johansson-Lindbom B. Type I interferon signaling in dendritic cells stimulates the development of lymph-node-resident T follicular helper cells. Immunitet (2009) 31(3):491�. doi:10.1016/j.immuni.2009.07.005

40. Blanco P, Palucka AK, Gill M, Pascual V, Banchereau J. Induction of dendritic cell differentiation by IFN-alpha in systemic lupus erythematosus. Vetenskap (2001) 294(5546):1540𠄳. doi:10.1126/science.1064890

41. Bennett L, Palucka AK, Arce E, Cantrell V, Borvak J, Banchereau J, et al. Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J Exp Med (2003) 197(6):711�. doi:10.1084/jem.20021553

42. Santiago-Raber ML, Baccala R, Haraldsson KM, Choubey D, Stewart TA, Kono DH, et al. Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice. J Exp Med (2003) 197(6):777�. doi:10.1084/jem.20021996

43. Ding C, Cai Y, Marroquin J, Ildstad ST, Yan J. Plasmacytoid dendritic cells regulate autoreactive B cell activation via soluble factors and in a cell-to-cell contact manner. J Immunol (2009) 183(11):7140𠄹. doi:10.4049/jimmunol.0901175

44. Delamarre L, Pack M, Chang H, Mellman I, Trombetta ES. Differential lysosomal proteolysis in antigen-presenting cells determines antigen fate. Vetenskap (2005) 307(5715):1630𠄴. doi:10.1126/science.1108003

45. Garcia De Vinuesa C, Gulbranson-Judge A, Khan M, O’Leary P, Cascalho M, Wabl M, et al. Dendritic cells associated with plasmablast survival. Eur J Immunol (1999) 29(11):3712�. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11�::AID-IMMU3712ϣ.0.CO2-P

46. Balazs M, Martin F, Zhou T, Kearney J. Blood dendritic cells interact with splenic marginal zone B cells to initiate T-independent immune responses. Immunitet (2002) 17(3):341�. doi:10.1016/S1074-7613(02)00389-8

47. Macpherson AJ, Uhr T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Vetenskap (2004) 303(5664):1662𠄵. doi:10.1126/science.1091334

48. Niess JH, Brand S, Gu X, Landsman L, Jung S, McCormick BA, et al. CX3CR1-mediated dendritic cell access to the intestinal lumen and bacterial clearance. Vetenskap (2005) 307(5707):254𠄸. doi:10.1126/science.1102901

49. Qi H, Egen JG, Huang AY, Germain RN. Extrafollicular activation of lymph node B cells by antigen-bearing dendritic cells. Vetenskap (2006) 312(5780):1672𠄶. doi:10.1126/science.1125703

50. Bergtold A, Desai DD, Gavhane A, Clynes R. Cell surface recycling of internalized antigen permits dendritic cell priming of B cells. Immunitet (2005) 23(5):503�. doi:10.1016/j.immuni.2005.09.013

51. Heesters BA, Chatterjee P, Kim YA, Gonzalez SF, Kuligowski MP, Kirchhausen T, et al. Endocytosis and recycling of immune complexes by follicular dendritic cells enhances B cell antigen binding and activation. Immunitet (2013) 38(6):1164�. doi:10.1016/j.immuni.2013.02.023

52. Chappell CP, Draves KE, Giltiay NV, Clark EA. Extrafollicular B cell activation by marginal zone dendritic cells drives T cell-dependent antibody responses. J Exp Med (2012) 209(10):1825�. doi:10.1084/jem.20120774

53. Le Roux D, Le Bon A, Dumas A, Taleb K, Sachse M, Sikora R, et al. Antigen stored in dendritic cells after macropinocytosis is released unprocessed from late endosomes to target B cells. Blood (2012) 119(1):95�. doi:10.1182/blood-2011-02-336123

54. Farr AG, Cho Y, De Bruyn PP. The structure of the sinus wall of the lymph node relative to its endocytic properties and transmural cell passage. Am J Anat (1980) 157(3):265�. doi:10.1002/aja.1001570304

55. Fossum S. The architecture of rat lymph nodes. IV. Distribution of ferritin and colloidal carbon in the draining lymph nodes after foot-pad injection. Scand J Immunol (1980) 12(5):433�. doi:10.1111/j.1365-3083.1980.tb00087.x

56. Szakal AK, Holmes KL, Tew JG. Transport of immune complexes from the subcapsular sinus to lymph node follicles on the surface of nonphagocytic cells, including cells with dendritic morphology. J Immunol (1983) 131(4):1714�.

57. Unanue ER, Cerottini JC, Bedford M. Persistence of antigen on the surface of macrophages. Natur (1969) 222(5199):1193𠄵. doi:10.1038/2221193a0

58. Phan TG, Grigorova I, Okada T, Cyster JG. Subcapsular encounter and complement-dependent transport of immune complexes by lymph node B cells. Nat Immunol (2007) 8(9):992�. doi:10.1038/ni1494

59. Junt T, Moseman EA, Iannacone M, Massberg S, Lang PA, Boes M, et al. Subcapsular sinus macrophages in lymph nodes clear lymph-borne viruses and present them to antiviral B cells. Natur (2007) 450(7166):110𠄴. doi:10.1038/nature06287

60. Carrasco YR, Batista FD. B cells acquire particulate antigen in a macrophage-rich area at the boundary between the follicle and the subcapsular sinus of the lymph node. Immunitet (2007) 27(1):160�. doi:10.1016/j.immuni.2007.06.007

61. Phan TG, Green JA, Gray EE, Xu Y, Cyster JG. Immune complex relay by subcapsular sinus macrophages and noncognate B cells drives antibody affinity maturation. Nat Immunol (2009) 10(7):786�. doi:10.1038/ni.1745

62. Martinez-Pomares L, Kosco-Vilbois M, Darley E, Tree P, Herren S, Bonnefoy JY, et al. Fc chimeric protein containing the cysteine-rich domain of the murine mannose receptor binds to macrophages from splenic marginal zone and lymph node subcapsular sinus and to germinal centers. J Exp Med (1996) 184(5):1927�. doi:10.1084/jem.184.5.1927

63. Karlsson MC, Guinamard R, Bolland S, Sankala M, Steinman RM, Ravetch JV. Macrophages control the retention and trafficking of B lymphocytes in the splenic marginal zone. J Exp Med (2003) 198(2):333�. doi:10.1084/jem.20030684

64. Zhang L, Yankelevitz DF, Henschke CI, Jirapatnakul AC, Reeves AP, Carter D. Zone of transition: a potential source of error in tumor volume estimation. Radiologi (2010) 256(2):633𠄹. doi:10.1148/radiol.10090924

65. Koppel EA, Wieland CW, van den Berg VC, Litjens M, Florquin S, van Kooyk Y, et al. Specific ICAM-3 grabbing nonintegrin-related 1 (SIGNR1) expressed by marginal zone macrophages is essential for defense against pulmonary Streptococcus pneumoniae infection. Eur J Immunol (2005) 35(10):2962𠄹. doi:10.1002/eji.200526216

66. Xu W, Joo H, Clayton S, Dullaers M, Herve MC, Blankenship D, et al. Macrophages induce differentiation of plasma cells through CXCL10/IP-10. J Exp Med (2012) 209(10):1813�. doi:10.1084/jem.20112142

67. Carrasco YR, Batista FD. B-cell activation by membrane-bound antigens is facilitated by the interaction of VLA-4 with VCAM-1. EMBO J (2006) 25(4):889�. doi:10.1038/sj.emboj.7600944

68. Nardelli B, Belvedere O, Roschke V, Moore PA, Olsen HS, Migone TS, et al. Synthesis and release of B-lymphocyte stimulator from myeloid cells. Blood (2001) 97(1):198�. doi:10.1182/blood.V97.1.198

69. Craxton A, Magaletti D, Ryan EJ, Clark EA. Macrophage- and dendritic cell – dependent regulation of human B-cell proliferation requires the TNF family ligand BAFF. Blood (2003) 101(11):4464�. doi:10.1182/blood-2002-10-3123

70. Joo H, Coquery C, Xue Y, Gayet I, Dillon SR, Punaro M, et al. Serum from patients with SLE instructs monocytes to promote IgG and IgA plasmablast differentiation. J Exp Med (2012) 209(7):1335�. doi:10.1084/jem.20111644

71. Mohr E, Serre K, Manz RA, Cunningham AF, Khan M, Hardie DL, et al. Dendritic cells and monocyte/macrophages that create the IL-6/APRIL-rich lymph node microenvironments where plasmablasts mature. J Immunol (2009) 182(4):2113�. doi:10.4049/jimmunol.0802771

72. Matthes T, Dunand-Sauthier I, Santiago-Raber ML, Krause KH, Donze O, Passweg J, et al. Production of the plasma-cell survival factor a proliferation-inducing ligand (APRIL) peaks in myeloid precursor cells from human bone marrow. Blood (2011) 118(7):1838�. doi:10.1182/blood-2011-01-332940

73. Chu VT, Frohlich A, Steinhauser G, Scheel T, Roch T, Fillatreau S, et al. Eosinophils are required for the maintenance of plasma cells in the bone marrow. Nat Immunol (2011) 12(2):151𠄹. doi:10.1038/ni.1981

74. Harwood NE, Batista FD. Early events in B cell activation. Annu Rev Immunol (2010) 28:185�. doi:10.1146/annurev-immunol-030409-101216

75. Pierce SK, Liu W. The tipping points in the initiation of B cell signalling: how small changes make big differences. Nat Rev Immunol (2010) 10(11):767�. doi:10.1038/nri2853

76. Soares H, Waechter H, Glaichenhaus N, Mougneau E, Yagita H, Mizenina O, et al. A subset of dendritic cells induces CD4+ T cells to produce IFN-gamma by an IL-12-independent but CD70-dependent mechanism in vivo. J Exp Med (2007) 204(5):1095�. doi:10.1084/jem.20070176

77. Hawiger D, Inaba K, Dorsett Y, Guo M, Mahnke K, Rivera M, et al. Dendritic cells induce peripheral T cell unresponsiveness under steady state conditions in vivo. J Exp Med (2001) 194(6):769�. doi:10.1084/jem.194.6.769

78. Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Rivera M, Nussenzweig MC, Steinman RM. Efficient targeting of protein antigen to the dendritic cell receptor DEC-205 in the steady state leads to antigen presentation on major histocompatibility complex class I products and peripheral CD8+ T cell tolerance. J Exp Med (2002) 196(12):1627�. doi:10.1084/jem.20021598

79. Klechevsky E, Flamar AL, Cao Y, Blanck JP, Liu M, O�r A, et al. Cross-priming CD8+ T cells by targeting antigens to human dendritic cells through DCIR. Blood (2010) 116(10):1685�. doi:10.1182/blood-2010-01-264960

80. Meyer-Wentrup F, Cambi A, Joosten B, Looman MW, de Vries IJ, Figdor CG, et al. DCIR is endocytosed into human dendritic cells and inhibits TLR8-mediated cytokine production. J Leukoc Biol (2009) 85(3):518�. doi:10.1189/jlb.0608352

81. Dakappagari N, Maruyama T, Renshaw M, Tacken P, Figdor C, Torensma R, et al. Internalizing antibodies to the C-type lectins, L-SIGN and DC-SIGN, inhibit viral glycoprotein binding and deliver antigen to human dendritic cells for the induction of T cell responses. J Immunol (2006) 176(1):426�.

82. Ni L, Gayet I, Zurawski S, Duluc D, Flamar AL, Li XH, et al. Concomitant activation and antigen uptake via human dectin-1 results in potent antigen-specific CD8+ T cell responses. J Immunol (2010) 185(6):3504�. doi:10.4049/jimmunol.1000999

83. Sancho D, Mourao-Sa D, Joffre OP, Schulz O, Rogers NC, Pennington DJ, et al. Tumor therapy in mice via antigen targeting to a novel, DC-restricted C-type lectin. J Clin Invest (2008) 118(6):2098�. doi:10.1172/JCI34584

84. Flacher V, Sparber F, Tripp CH, Romani N, Stoitzner P. Targeting of epidermal Langerhans cells with antigenic proteins: attempts to harness their properties for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother (2009) 58(7):1137�. doi:10.1007/s00262-008-0563-9

85. Caminschi I, Vremec D, Ahmet F, Lahoud MH, Villadangos JA, Murphy KM, et al. Antibody responses initiated by Clec9A-bearing dendritic cells in normal and Batf3(-/-) mice. Mol Immunol (2012) 50(1-2):9�. doi:10.1016/j.molimm.2011.11.008

86. Joffre OP, Sancho D, Zelenay S, Keller AM, Reis e Sousa C. Efficient and versatile manipulation of the peripheral CD4+ T-cell compartment by antigen targeting to DNGR-1/CLEC9A. Eur J Immunol (2010) 40(5):1255�. doi:10.1002/eji.201040419

87. Palucka K, Banchereau J. Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines. Immunitet (2013) 39(1):38�. doi:10.1016/j.immuni.2013.07.004

88. Wang H, Griffiths MN, Burton DR, Ghazal P. Rapid antibody responses by low-dose, single-step, dendritic cell-targeted immunization. Proc Natl Acad Sci U S A (2000) 97(2):847�. doi:10.1073/pnas.97.2.847

89. White AL, Tutt AL, James S, Wilkinson KA, Castro FV, Dixon SV, et al. Ligation of CD11c during vaccination promotes germinal centre induction and robust humoral responses without adjuvant. Immunologi (2010) 131(1):141�. doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03285.x

90. Obermoser G, Presnell S, Domico K, Xu H, Wang Y, Anguiano E, et al. Systems scale interactive exploration reveals quantitative and qualitative differences in response to influenza and pneumococcal vaccines. Immunitet (2013) 38(4):831�. doi:10.1016/j.immuni.2012.12.008

91. Hsu FJ, Benike C, Fagnoni F, Liles TM, Czerwinski D, Taidi B, et al. Vaccination of patients with B-cell lymphoma using autologous antigen-pulsed dendritic cells. Nat Med (1996) 2(1):52𠄸. doi:10.1038/nm0196-52

Keywords: plasma cells, antigen presenting cells, macrophages, dendritic cells, B cells

Citation: Xu W and Banchereau J (2014) The antigen presenting cells instruct plasma cell differentiation. Främre. Immunol. 4:504. doi: 10.3389/fimmu.2013.00504

Received: 24 October 2013 Accepted: 20 December 2013
Published online: 06 January 2014.

Catherine Pellat-Deceunynck, Centre National de la Recherche Scientifique, France

Laurence Morel, University of Florida, USA
Paulo Vieira, Institut Pasteur de Paris, France
Gaetan Jego, University of Burgundy, France

Copyright: © 2014 Xu and Banchereau. Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under villkoren i Creative Commons Attribution License (CC BY). Användning, distribution eller reproduktion i andra forum är tillåten, förutsatt att originalförfattaren/licensgivaren krediteras och att den ursprungliga publikationen i denna tidskrift citeras, i enlighet med accepterad akademisk praxis. Ingen användning, distribution eller reproduktion är tillåten som inte följer dessa villkor.


Theoretical modeling reveals that regulatory T cells increase T-cell interaction with antigen-presenting cells for stable immune tolerance

The immune system in tolerance maintains cell diversity without responding to self-antigens. Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells (Tregs) inhibit T-cell activation through various molecular mechanisms. However, several key questions are still not resolved, including how Tregs control the immune response on the basis of their self-skewed T-cell receptor repertoire and how Tregs avoid impeding relevant immunity against pathogens. Here, we show that Tregs promote the proliferation of conventional T cells in the presence of excessive co-stimulation when murine T cells are stimulated in vitro with allogeneic antigen-presenting cells (APCs). Antigen-specific Tregs increase the number of cells interacting with dendritic cells (DCs) by increasing the number of viable DCs and the expression of adhesion molecules on DCs. Theoretical simulations and mathematical models representing the dynamics of T-APC interaction and T-cell numbers in a lymph node indicate that Tregs reduce the dissociation probability of T cells from APCs and increase the new association. These functions contribute to tolerance by enhancing the interaction of low-affinity T cells with APCs. Supporting the theoretical analyses, we found that reducing the T-cell numbers in mice increases the ratio of specific T cells among CD4+ T cells after immunization and effectively induces autoimmune diabetes in non obese diabetes mice. Thus, as a critical function, antigen-specific Tregs stabilize the immune state, irrespective of it being tolerant or responsive, by augmenting T-APC interaction. We propose a novel regulation model in which stable tolerance with large heterogeneous populations proceeds to a specific immune response through a transient state with few populations.

Nyckelord: T-APC interaction heterogeneity lymphopenia proliferation regulation model.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press on behalf of The Japanese Society for Immunology.

Siffror

Augmented CD8 + T-cell proliferation…

Augmented CD8 + T-cell proliferation by Tregs. (A) CFSE-labeled CD8 Tresps with or…

Enhanced proliferation of CD4 +…

Enhanced proliferation of CD4 + Tresps in the presence of Tregs and excessive…

Increase in T-DC interaction induced…

Increase in T-DC interaction induced by Tregs. (A) Representative in vitro colonies are…

Scheme of the theoretical model.…

Scheme of the theoretical model. The top layer shows the change in the…

Identification of parameters controlled by…

Identification of parameters controlled by self-reactive Tregs in simulation. The T-cell numbers in…

). The mean numbers of T cells with high affinity (εi ≥ 0.5) at t = 10 5 are shown with SD from 50 simulations. (H) T-cell numbers are shown with mean + SD of 50 simulations where high Treg/Tconv ratio on each APC induces low cell division, low β and high γ. (I) Degree of T-APC interaction of the indicated T-cell populations (high affinity: εi ≥ 0.5, low affinity: εi ≤ 0.4). The averaged values at t = 2 × 10 4 in conditions where Treg/Tconv ratios on APCs do or do not change α, β and γ are shown with SD from 10 APCs × 15 simulations.

Calculation of T-cell fractions on…

Calculation of T-cell fractions on an APC on the basis of the mathematical…

Enhanced immune responses in vivo…

Enhanced immune responses in vivo after T-cell reduction. (A) BALB/c mice pre-transferred with…

A regulation model of the…

A regulation model of the immune system. Tregs on APCs increase heterogeneous T…


Kostimulering

  • kill the APC (CD8 + cytotoxic T lymphocytes [CTLs])
  • carry out cell-mediated immune reactions (CD4 + Th1 cells)
  • provide help to B cells (CD4 + Th2 cells)

In order to become activated, the T cell must not only bind to the epitope (MHC-peptide) with its TCR but also receive a second signal from the APC. The receipt of this second signal is called costimulation. Among the most important of these costimulators are molecules on the APC designated B7 and their ligand on the T cell designated CD28. The binding of CD28 to B7 provides the second signal needed to activate the T cell.


Titta på videon: Tillært immunforsvar (Augusti 2022).